肠球菌对氨基糖苷类抗生素耐药机制与研究进展.pdfVIP

肠球菌对氨基糖苷类抗生素耐药机制的研究进展 张健美李聪然游雪甫 (北京协和医学院医药生物技术研究所，北京，100050) 摘要：肠球菌广泛的存在于人体和自然环境中，是仅次于葡萄球菌的严重院内致病菌。其中粪肠球菌和屎 肠球菌是人类最常见的临床致病菌，可引起人体多系统感染性疾病，对免疫力低下者可致心内膜炎、菌血 症、尿路感染等严重感染。由于细菌的突变及人为的不规范用药，导致高水平耐药肠球菌引起的院内感染 也逐年上升。当前临床上对严重感染的通常优选作用于细胞壁的药物与氨基糖苷类抗生素联合用药，然而 高水平庆大霉素耐药(HLGR)的出现使这种协同作用消失。其耐药机制也十分复杂，主要包括：①产生 氨基糖苷类修饰酶使抗生素失活②细胞膜对氨基糖苷类抗生素的通透性降低，使药物难以进入细胞内③药 物的核糖体靶点发生结构改变④外排泵将药物泵出胞外。肠球菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制无论从耐 药产生的水平还是从耐药出现的频率上来看，最重要的都是细菌产生修饰酶共价修饰药物，使药物失活，从 而导致耐药。按照修饰反应的类型，氨基糖苷类修饰酶可分为三大家族：氨基糖苷乙酰基转移酶，氨基糖 苷磷酸转移酶和氨基糖苷核苷转移酶。其作用分别是使游离的氨基乙酰化：使游离的羟基磷酸化；使游离 物谱使大部分氨基糖苷类抗生素失活。双功能酶基因大部分位于质粒的转座子上，易于其在细菌间传播， 在临床上危害性极大。 氨基糖苷类抗生素是临床上用于治疗细菌感染和结核病，具有高效、广谱特点。但近年来，越来越多 的报道显示，高水平耐药肠球菌的出现使氨基糖苷类抗生素失效。为了更有效地解决肠球菌耐药性问题， 当务之急就是从分子水平对肠球菌致病因子、感染机制进行研究，进一步深入探究氨基糖苷类抗生素的耐 药机制，并针对靶点研发新药控制耐药。 关键字：肠球菌氨基糖苷类抗生素耐药氨基糖苷类双功能修饰酶 桥连接而成的苷类抗生素。自从1944年链霉素的发现【1】，一系列天然的和半合成的氨基糖苷类药物已 迅速被开发利用，其总数已超过3000种，其中微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种。其机制 主要是抑制细菌蛋白质的合成，以及破坏细菌胞浆膜的完整性。它依赖电子转运，通过细菌内膜到达胞质 溶胶中后，与核糖体30S亚基结合，但这种结合并不阻止起始复合物的形成，而是通过破坏控制翻译准确 性的校读过程来干扰新生链的延长。氨基糖苷类抗生素对肠球菌有一定得杀菌作用，其杀菌活性在较广的 范围内和药物浓度成比例。 肠球菌为革兰氏阳性(G+)菌，广泛分布于自然环境及人和动物消化道内。自1984年来，本菌属已 分离出19种基因型，见表1121。其中粪肠球菌和屎肠球菌是人类最常见的条件致病菌，可引起人体多 系统感染性疾病，对免疫力低下者可致心内膜炎、菌血症等严重感染，现已成为临床上仅次于葡萄球菌的 重要院内致病菌，占所有院内感染的12％【3】。 随着临床的广泛和不科学用药，细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药性居高不下14]，其中肠球菌对氨 382 基糖苷类抗生素的耐药也逐年增高。选取2003年到2009年北京几大医院临床分离的条件致病肠球菌，其 优选作用于细胞壁的药物(如B．内酰胺类抗生素如氨苄西林)与氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素)联合用 LevelGentamicin 药，然而高水平庆大霉素耐药(High 肠球菌院内感染在欧洲、美国和世界其他国家均有广泛的报道【5．7】，在中国高水平庆大霉素肠球菌耐药 率已达到40％．70％【8．9】。其耐药机制也十分复杂，主要包括①产生氨基糖苷类修饰酶使抗生素失活② 细胞膜对氨基糖苷类抗生素的通透性降低，使药物难以进入细胞内③药物的核糖体靶点发生结构改变④外 排泵将药物泵出胞外。 表1．肠球菌属细菌基因分型 分型 时间 分型 时间 粪肠球菌(Efaecalis) 1984 孤立肠球菌(E．solitarius) 1989 屎肠球菌(Efaecium) 1984 假鸟肠球菌(E．pseudoavium) 1989 1984 盲肠肠球菌(E．ceco