血管紧张素.doc

血管紧张素 Tigerstedt R等于1898年发现肾素和Braun-Menendez E等于1939年发现血管紧张素(angiotensin，Ang)而开拓了肾素－血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的百年研究历史。虽然RAS早已被公认为心血管系统最重要、历史最悠久的生物活性物质，但其新成员、新受体、新调节物和新药物的不断问世，使RAS的研究和应用仍然处于鼎盛时期。RAS是循环内分泌系统，调节血压和水电解质平衡等短期功能；同时也是一个全身分布的组织旁分泌、自分泌、胞内分泌系统，主要参与长期效应，如高血压进展、血管及心肌肥厚等。已经证实，脑、心脏、血管、肾、肾上腺等局部组织RAS的基因转录和表达并不依赖于血循环中的肾素、血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme ，ACE）及血管紧张素原（angiotensinogen，ATO），而是一个独立的系统。实际上，这二个RAS可互为来源，即血浆RAS的底物可进入局部组织，而局部组织RAS的产物也可入血发挥作用。 一、Ang的生成 肾素是一种糖基化的单链蛋白酶。肾素mRAN在体内广泛分布，但以肾脏为主。肾素主要由肾近球小体的颗粒细胞合成并分泌入血；但许多肾外局部组织亦可产生肾素。局部组织的肾素可来自血液，也可自身合成，但可能主要来自血液。肾素的基因表达受多种因素的影响，低钠以及肾上腺素能受体激动剂可促进肾素mRNA的表达，而AngⅡ可抑制其表达。肾内肾素的分泌与入球小动脉的牵张感受器及致密斑感受器有关。当动脉血压下降或循环血量减少时，肾血灌流量减少，牵张感受器因所受的牵张刺激减弱而激活，促进肾素释放；同时，肾小球滤过率减少，流经远曲小管的小管液量及钠量减少而激活致密斑感受器，导致肾素释放。此外，支配颗粒细胞的肾交感神经兴奋时或血浆的肾上腺素及去甲肾上腺素增加均可直接刺激颗粒细胞释放肾素。 ATO是一种糖基化的球蛋白，主要在肝脏合成，但在许多肝外组织如脑、脊髓、主动脉平滑肌层及外膜、肠系膜、肾、肾上腺、心房、肺等也有ATOmRNA表达。雌激素、糖皮质激素、甲状腺激素、AngⅡ、胰岛素等有促进肝脏合成ATO的作用。但肝外组织ATO合成的调节却很复杂且机制各异。人体内的ATO有高分子量和低分子量两种。高分子量ATO的分子量为350－500kd，在人体内约占ATO总量的3％－7％，但在孕妇尤其是孕高征患者明显升高。低分子量ATO的分子量为55－65kd。在循环或局部肾素作用下，ATO的N端第10位亮氨酸和第11位缬氨酸之间的肽键断裂，水解出10肽的AngⅠ。组织蛋白酶D、胃蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶等有肾素样作用。AngⅠ在血浆和组织尤其是肺循环血管内皮表面的ACE的作用下，水解产生AngⅡ；此外，AngⅠ尚可在心脏的胃促胰酶（糜蛋白酶）和组织蛋白酶G作用下，经非ACE途径产生AngⅡ；ATO也可在组织蛋白酶G、胰蛋白酶及激肽释放酶的作用下直接转化为AngⅡ。AngⅡ在血浆和组织中的血管紧张素酶A的作用下，转变为AngⅢ。AngⅠ尚可在中性肽链内切酶和脯氨酰肽链内切酶作用下转变为Ang-(1-7)。AngⅡ也可在脯氨酰肽链内切酶或脯氨酰羧肽酶作用下转变为Ang-(1-7)。脯氨酰肽链内切酶具有组织特异性，存在于上皮、血管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）和血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）膜表面。应用ACE抑制剂（ACE inhibitor，ACEI）和AngⅡ受体拮抗剂后，Ang-(1-7)的量将增加25－50倍。 二、Ang的生物学作用 一般认为，AngⅠ对生物体内多数组织和细胞没有活性作用；而AngⅡ和AngⅢ却有较强的作用，尤以前者为甚。AngⅡ通过血管平滑肌、肾、肾上腺皮质等靶器官的相应受体而发挥生理效应。AngⅡ的受体主要有AT1和AT2两种亚型。AT1受体分布于人体的血管、心脏、肝、脑、肺、肾和肾上腺皮质、胃肠、子宫、胎盘、附睾和输精管。AT1受体又可分为AT1A受体、AT1B受体和AT1C受体。AT1A受体主要存在于血管，也可在心脏、肝、肺等组织表达；而AT1B受体主要见于肾上腺，也可在垂体和肾脏表达。但人和牛的AT1受体却无亚型之分。AT2受体主要分布在人胚胎组织和未发育成熟的脑组织中；而在成熟组织中仅呈低水平，见于胰腺、肾上腺髓质、脑干、子宫肌层等。AngⅡ主要通过AT1受体发挥其心血管作用，如血管收缩、加压效应、心动过速、中枢升压、促进醛固酮和儿茶酚胺分泌以及刺激VSMC增殖和水钠潴留，从而调节血管张力并维持血容量。AT2受体调节细胞生长、促进分化和增生，并与血管升压素分泌、前列腺素合成、肾功能调节（水盐代谢）有关，