克拉霉素的合成新方法.pdfVIP

维普资讯 2005年第 25卷 有 机 化 学 、，01．25．2005 ChineseJournalofOrganicChemistry No．4．438～44l 第 4期，438~441 · 研究简报 · 克拉霉素的合成新方法 梁建华 姚国伟木 (北京理工大学生命科学与技术学院 北京 100081) 摘要 以醚化剂 1-乙氧基环己烯和硅烷化试剂1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氨烷为保护试剂，采用醚化一硅烷化保护法制备了 克拉霉素．以红霉素A肟为原料计算，经肟羟基醚化、2’，4-OH硅烷化、6-OH选择性甲基化、脱保护至克拉霉素，四 步反应总收率为49．5％． 关键词 克拉霉素；醚化；硅烷化；区域选择性 AnImprovementfortheSynthesisofClarithromycin LL~NG,Jian—Hua YAO，Guo—W ei (SchoolofLifeScienceandTechnology，BeifingInstituteofTechnology，Beijing100081) Abstract 2’，4”-O—bis(trimethylsily1)erythromycinA9一O一(1一ethoxycyclohexy1)oximewaspreparedforthe regioselectivemehtylationbyusing 1-ehtoxycyclohexeneasehterificationagentsand 1，1，1，3,3，3一hexame- htyldisilazna eassilylationreagents．Foursuccessivereactionsfrom erythromycinA oximetoclarithromycin wereoperatedinhteofrmofonep·otprotection(includingehterificationnadsilylation)，regioselectiveme— htylationna done-potdeprotectionwiht overallyield49．5％． Keywords clarithromycin；ehterification；silylation；regioselectivity 克拉霉素 1(clarithromycin)，又名 6一O一甲基红霉素 的合成方法f4】，力求开发出更适用于产业化的工艺路线． A，是第二代大环 内酯类抗生素，它成功地克服了第一 研究中发现，红霉素B(与红霉素A的区别在于 12． 代红霉素A2胃酸中易分解的缺点，同时有着更优 良的 位为氢而非羟基)在同样条件下，甲基化选择性发生在 体内体外活性和药动力学性质 1【．2】． 6．羟基(87％)，受这种大环内酯的构象可能会改变甲基 红霉素A分子在6一位，11．位，12．位，2’．位和4”．位共 化选择性的启发5【】，Watanabe等f6广泛地考察了以CBZ 有五个羟基，在最初的克拉霉素合成路线中[1,31，甲基化 保护的红霉素A肟的醚化衍生物，发现它们甲基化时选 反应不是选择性的，主产物是 11一羟基的甲基化衍生物， 择性得到显著提高，工艺取得了突破进展．其中 2一氯苄 占42％，6．羟基衍生物只有 28％，另外还有一些其它多 基在保护试剂的筛选中曾得到过重视，它的反应性能 甲基化产物；同时为了防止甲