多晶型研究1.ppt

* 同一药物不同晶型之间的生物利用度有显著差异 无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯) A型 B型 C型 无定形 稳定型 水中溶出速度最快 血中浓度几乎为A型的7倍 非活性型 1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂和胶囊都为无效的A型 经过研究，通过改进生产工艺，生产出有生物活性的B 型 并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度 * 同一药物不同晶型之间的生物利用度无显著差异 药物多晶型现象普遍存在，但并非所有多晶型药物就必定显示出显著差异的生物利用度。 如法莫替丁是组胺H2受体阻滞药，存在两种晶体，一种是高熔点A型，一种是低熔点B型。经10名受试者（两组）分别口服A、B型法莫替丁片40毫克后检测，结果发现，两种晶型片剂的生物利用度无显著差异（P0.05） 当多晶型之间的自由能差异大时， 则可能影响药物的吸收效率 * 一种药物的多种固体形态的发现不仅能为确定最佳药物固体形式提供更大的选择空间,而且还能获得知识产权保护。 阿德福韦酯---抗乙肝病毒药物 美国吉尔利德(Giliead)公司在我国申请了该药的四种晶型及晶型制备工艺，开展了一场 “专利圈地运动”。 正大天晴：E晶型原料及胶囊 这种新晶型（E型）与同类药物贺维力(阿德福韦酯A晶型)比较，生物利用度为贺维力的104.7% * 英国葛兰素公司的抗溃疡药Zatac，晶I型专利到期后又发现了目前作为药物使用的晶II型，通过申请新的专利将其保护延长。目前在世界范围内，雷尼替丁药物每年的销售额高达24亿英磅，从中不难看出多晶型在制药业中的重要作用。 最近10年来, 专利的申请已经扩展到了复盖化合物的所有形态, 包括溶剂化物、共晶和多晶。对新化学实体的所有形态进行 鉴定和专利保护是新药所有发明者的一个基本策略。 多晶型研究 中国药科大学药剂学教研室 柯学 * 1998年夏，Abbott生产的Norvir 出现溶出度不合格的现象，最终导致该胶囊从市场上撤出。 经研究发现， Ritonavir在该胶囊中以一个以前未知的热力学上更稳定的新晶型出现，这个新晶型在水醇介质中的溶解性比原晶态低50%，从而呈现出难溶的特征。 付出相当的代价后,利用活性成分第2种晶型的Norvir新配方最终开发成功而上市。 药物的多晶现象不容忽视！ ritonavir，利托那韦，单独或与抗逆转录病毒核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病 * Contents 晶型的高通量筛选 4 多晶型的基本概念 1 多晶型的鉴别和检测 2 多晶型的制备和转变 3 * 晶态物质 晶态物质是由组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列， 具有周期性排列规律。晶态物质又被称为晶体。 非晶态物质 非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成 * 晶体在自然界普遍存在，有的具有多面体外形，而大多数则是在此由无数小的晶体颗粒取向随机地结合在一起、不具有多面体外形的多晶体 * 晶体学基本知识之一：晶体的基本性质 各向异性 均匀性 对称性 * 均匀性 晶体物质任一部分的所有性质相同。从单晶体任一部位切割下同样取向、形状、尺寸的样品，他们的一切性质(光学、力学、热学等物理性质；表面溶解度、表面吸附等物理化学性质等)都是相同的。 * 各向异性 晶体的某些性质与位向无关，但是，还有某些性质，如热导性、介电系数、磁导率、光折射、解理性等与位向密切相关。 如物性与位向无关，即它与坐标系的取向无关，则称这种物性是各向同性的，液体和气体的所有性质都是各向同性的，而晶体只有某些性质是各向同性的。 * 对称性 对称性的本质就在于经过操作， 物体可以在新的位置上和原先的 自身重合。 函数F（描述某一物体或它的性质）