心力衰竭表观遗传药理学研究进展.pdfVIP

2012年6月第9卷第16期 。·综 述 。· 心力衰竭表观遗传药理学研究进展 岳语喃 杨水祥 首都医科大学附属北京世纪坛 医院心内科 ，北京 100038 摘【要】近来研究发现 ，基因的变化不仅是遗传表型的改变 ，而且表观遗传改变在疾病易感性及药物反应个体差异中 发挥重要的作用。本文讨论了表观遗传学变化在心肌肥大 、心力衰竭发生发展中的作用及在治疗反应 中可能的决定 作用及进展。 关【键词】心力衰竭；表观遗传学：药理学 [中图分类号】R541．61 [文献标识码】A 文【章编号】1673-7210(2012)06(a)一0007—03 Recentprogressofapparentpharmacogeneticsinheartfailure YUE Yunan YANG Shuixiang DepartmentofCardiology，BeijingShijitanHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity，Beijing 100038，China A【bstract】From recentstudies，geneticchangesaccountforheritablephenotypicvariation，theepigeneticchangesalso play an importantrole in thevariation ofpredisposition to diseaseand drugresponse．In thisarticle，we discussthe epigeneticchangesin thedevelopmentofcardiachypertrophyand heart failure and their impacton theresponseto therapy． K【eywords】Heartfailure；Epigenetics；Pharmac0dynamics 表观遗传学是研究基 因的核苷酸序列不发生改变的情 1表观遗传修饰与心力衰竭 况下 ．基因及基因表达发生了可遗传的变化。这些改变包括DNA 1．1组蛋 白的修饰 的甲基化 、多种形式的组蛋白修饰及小分子 RNA(microRNA) 庞大的真核生物基 因组在高度保守 的组蛋白的作用下 等。个体间疾病易感性及治疗反应性的差异在很大程度上取 得到了紧密的压缩 。在核小体 中，基因组 DNA围绕核心组蛋 决于遗传因素Ⅲ。然而 ，根据全基 因组研究，笔者不得不承认 白(核心组蛋白H2A、H2B、H3、H4各两组)折叠、压缩 ，形成 遗传表型的改变不仅仅是核苷酸序列的变化1。表观遗传学 了染色体的基本单位 。基因组 DNA与染色体蛋白的相互作 与核苷酸的改变共 同调控 了基因的表达 ，因而从另一种角度 用有助于转录因子向靶基因片段聚集，从而调节转录活性6[1。 解释了个体间的差异。 通过这种机制 ．核小体利用其核心组蛋 白的共价修饰传递表 表观遗传学研究发现 ，基因及其表达的遗传性改变不仅 观遗传学信息。这些修饰包括组蛋白乙酰化 、甲基化 、磷酸 仅是指基 因突变或基 因多样性等 DNA序列的变化。已知 的 化、泛素化及 SUMO化修饰 。核心组蛋 白的氨基末端从染色 三种可调节基因表达 的表观遗传学改变主要是 ：基因组DNA 质丝上伸出来 ，与DNA或其他组蛋白、蛋 白质等相互作用 。 的甲基化 ，组蛋白修饰 ，非编码 RNA的调节 (如 microRNA)。 该末端上的赖氨酸 、精氨酸残基是组蛋 白修饰的主要靶点。 上述机制均涉及外在因素在蛋 白质编码序列不变的情况下 多数研究 旨在 了解赖氨酸乙酰化 、甲基化的作用。事实证明， 仍可调节基因转录4[1。表观遗传学调节机制存在个体及组织 赖氨酸的乙酰