5氟尿嘧啶原位形成植入体的处方和制备工艺研究.pdfVIP

5-氟尿嘧啶原位形成植入体的处方和制备工艺研究 1 符旭东，陈晓，廖晓琴，刘宏，张宜（广州军区武汉总医院，武汉，430070） 摘要 目的 考察了处方和制备工艺对 5-氟尿嘧啶 （5-FU）三种原位形成植入体释药速度的影响。方法 以 单甲基聚乙二醇－羟基乙酸共聚物（MPEG-PLGA）为材料制备温敏性凝胶，以聚乙二醇/乳酸羟基乙酸共 聚物 （PLGA-PEG-PLGA）为材料制备原位形成凝胶剂，以PLGA-PEG-PLGA、聚乳酸（PLA）、端羧基聚乳酸- 羟基乙酸共聚物 （PLGA-COOH）为材料制备原位形成微球。通过透析袋法采用紫外分光光度法测定释放度。 结果 聚合物的浓度是影响原位植入体体外释放度的主要因素。对于原位微球剂来说，NMP和油相的比例也 是影响体外释放度的重要因素。三种原位植入体主要是通过扩散机制释药，其中温敏性凝胶的控释能力最 弱，原位微球剂与原位形成凝胶剂相比，前者的突释小，释药速度更稳定，控释效果更好。结论原位微球 剂的控释效果最理想，值得进一步研究。 关键词：5-氟尿嘧啶;原位微球；温敏性凝胶；原位形成 增生性玻璃体视网膜病变（proliferative vitreoretinopathy,PVR）是孔源性视网膜脱离的最 常见并发症，也是导致手术失败及术后视网膜脱离复发最主要的原因，因此药物抑制PVR 的 发生十分必要。5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil，5-FU ）具有明显的抗增殖作用，是临床常用的抑 制PVR 的药物。但是由于传统给药方式如全身给药、玻璃体腔内注射、球后注射给药等，由 于血- 眼屏障和药物半衰期短以及需要频繁给药等因素，影响了治疗效果。玻璃体内可注射长 效微球制剂能提高玻璃体腔内的药物浓度，并延长给药间隔，成为5-FU 制剂研发的热点。但 是由于5-FU 的给药剂量较大，微球剂的载药能力以及玻璃体腔注射的容量有限，5-FU 微球 制剂要实现玻璃体腔内注射有一定难度。 原位（in situ）形成植入体是通过一种可以通过注射方式给药系统，该系统在体内环境下 由于温度、pH 的改变以及系统中溶剂向体液扩散，聚合物溶解度降低，可在注射部位沉积而 [1][2] 发挥控制药物释放的作用 。原位形成植入体由于操作简单、载药量较高、可避免微球制剂 易造成针头堵塞等问题，具有良好的研究前景。笔者以具有良好的生物可降解性以及组织相 容性的聚酯类高分子化合物为载体材料，分别制备了三种原位形成植入体（温敏性凝胶剂、 原位形成凝胶剂以及原位形成微粒制剂）。 本文制备的聚乙二醇单甲醚/聚乳酸- 乙醇酸共聚物温敏性凝胶（MPEG-PLGA ）属于高温 收缩型凝胶，在低温时凝胶在水中溶胀，当温度升至一定温度时，由于疏水性基团的相互吸 引作用，聚合物溶解度降低，溶液发生胶凝化；原位形成凝胶剂是将聚合物溶解在与水互溶 1 全军十一五青年基金（06Q033 ） 1 的极性溶剂中，随着溶剂向水相扩散，聚合物溶解度降低而发生半固化；原位微球剂是将溶 有聚合物的极性溶液分散在含有表面活性剂的油相中而得到的乳状液，该乳状液在与释放介 质接触时，内相溶剂可通过油水界面向水相不断扩散，聚合物因此逐渐固化。 本文比较了处方和制备工艺对三种原位植入体体外释放度的影响，为5-FU 原位形成植入 的体内研究奠定实验基础。 1 仪器与试药 5-FU （济南健宝开元生物材料有限公司）；聚乙二醇单甲醚/ 聚乳酸- 羟基乙酸共聚物 （MPEG-PLGA，LA:GA:EO 的比例是8：2 ：1.5，分子量4000-5000，PEG 分子量1500 ，济 南岱罡生物技术有限公司); 聚乳酸 （PLA ，分子量为7000 ，济南岱罡生物技术有限公司)， 端羧基乳酸－羟基乙酸共聚物（PLGA-COOH，LA:GA 的比例是1：1，分子量10000 ，济南 岱罡生物技术有限公司）；聚乙二醇/乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA-PEG-PLGA, LA:GA 的比例是 75 ：25，分子量17000， PEG 分子量1500 ）；N- 甲基-2-吡咯烷酮 （NMP,分析纯）；大豆油为 食品级，其他试剂为分析纯。 UV-2660 型紫外分光光度计（惠普公司）；80—1 离心沉淀仪（上海手术器械厂）；快速 混匀器（金坛市科兴仪器厂）；SHZ—82