β受体阻滞剂在肝硬化门脉高压中的应用.docVIP

β受体阻滞剂在肝硬化门脉高压中的应用——非选择性β受体阻滞剂在门脉高压症中的应用进展第二军医大学附属长征医院消化内科（200003） 曾欣? ? 谢渭芬 ? ?? ?肝硬化门脉高压(portal hypertension)引起食管胃底曲张静脉破裂出血是肝硬化患者的重要死亡原因之一。肝硬化患者中静脉曲张的年发病率约为2~5%。其中大约1/3出现出血。每次出血的死亡率约为30~60%。故降低门脉压力是提高患者生存率和改善生活质量的重要措施。自1980年Lebrec等[1]首先提出心得安可降低门脉高压症患者门静脉压力、减少曲张静脉破裂出血危险性以来，许多学者致力于研究β受体阻滞剂（β-receptor blocker）预防和治疗门脉高压症。本文就非选择性β受体阻滞剂在门脉高压症中的应用及进展作一综述。? ?? ?1． 非选择性β受体阻滞剂的分类及作用机理? ?? ?β受体阻滞剂依照其发展过程及作用特点分为三代药物，第一代和第三代药物为非选择性β受体阻滞剂（nonselective β-receptor blocker），第二代为选择性β受体阻滞剂(selective β-receptor blocker)。目前临床用于门脉高压症治疗的均为非选择性β受体阻滞剂。第一代非选择性β受体阻滞剂可同时作用于心脏及外周血管的β1、β2受体，其中最常用的药物包括普萘洛尔（心得安，Propranolol）、纳多洛尔（羟萘心安，Nadolol）、噻吗洛尔（噻吗心安，Timolol）等，均已在预防及治疗门脉高压症的研究及临床应用中证实有一定疗效。第三代β受体阻滞剂为伴有血管扩张作用的新型非选择性β受体阻滞剂，此类药物伴有多种附加作用，除具有较强的非选择性β受体阻滞作用外，尚具有较弱的抗α肾上腺素能作用，可舒张外周血管。其代表药物为：卡维地洛（Carvedilol）、尼普地洛(Nipradilol)等。目前对卡维地洛的研究较为深入。它是芳基乙醇胺类β受体阻滞剂，化学名为1-[咔唑基-（4）-氧]-3-[（2-甲氧苯氧甲基）氨基]-丙醇-（2），其对β1受体的阻断作用强于β2受体，此外还可选择性阻断α1受体，高浓度时尚有钙通道阻滞作用，无内在拟交感活性。目前临床研究初步证实该类药物对门脉高压症的防治效果可能优于第一代非选择性β受体阻滞剂[2-6]? ?? ?门脉高压是门脉血管阻力增加及门脉血流量增加的结果。肝硬化门脉高压通常由前者启动，而随着侧枝循环的广泛建立，后者对于门脉高压的维持起重要作用。? ?? ?非选择性β受体阻滞剂可通过减少门静脉血流量降低门脉压力。β受体阻滞剂作用于心血管系统β1受体，可使心率减低，心肌收缩力下降，导致心输出量下降，全身体循环血量下降，从而降低门脉压力；作用于β2受体，使内脏血管床中与β2受体拮抗的α受体相对兴奋，导致肠系膜等内脏血管收缩，降低门脉血流量。部分学者认为非选择性β受体阻滞剂小剂量应用时主要作用于β2受体，而大剂量时降低心率作用较为明显。除此之外，还有学者观察到使用β受体阻滞剂治疗肝硬化大鼠过程中，血管内皮细胞生成一氧化氮有变化，提示β受体阻滞剂可能尚与血管活性物质的改变有关。Komeichi等[7]分别采用选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔（氨酰心安，Atenolol）、选择性β2受体阻滞剂ICI 118,551及非选择性β受体阻滞剂心得安治疗肝硬化大鼠，发现门脉侧枝血流量、自由门静脉压力、心输出量在使用阿替洛尔的大鼠中分别降低27%、15%、17%，在使用ICI 118,551的大鼠中分别降低21%、4%、12%，而使用心得安时则分别降低37%、17%、30%。三者均能降低门静脉血流量及压力，而以心得安效果最为明显。作者认为β受体阻滞剂对β1受体、β2受体的阻滞作用在门脉高压症治疗中均起作用，以前者为主。非选择性β受体阻滞剂由于兼具二者作用，效果最佳。故目前用于门脉高压防治的该类药物均为非选择性β受体阻滞剂。值得注意的是，部分患者用药后可能出现门脉侧枝循环阻力增加，抵消门脉血流降低的效果，影响了β受体阻滞剂的整体疗效。? ???晚近，第三代β受体阻滞剂在临床中的应用引起了广泛关注。初步研究认为这类药物在门脉高压防治方面有广阔的应用前景。其降低门脉压力的作用途径可能包括：拮抗β受体，降低门脉血流；具有潜在的扩血管活性，可降低门脉系统阻力；通过降低外周动脉血压，引起内脏血管反射性收缩，减少门脉血流量，从而进一步降低门脉压力。但一些学者认为该类药物降低门静脉压力的作用与门脉系统阻力改变无关，而主要是心脏射血指数降低的结果。? ?? ?2．非选择性β受体阻滞剂防治门脉高压症的疗效评价? ?? ?非选择性β受体阻滞剂防治门脉高压的作用主要体现于门脉压力的下降及曲张静脉出血、再出血率的降低。门脉高压曲张