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卵巢癌研究新进展 卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌而列居第三位。其中上皮性肿瘤占原发性卵巢肿瘤的50%～70%，其恶性类型占卵巢恶性肿瘤的85%～90%。 手术和化疗可以治愈大多数初期患者，但不能挽救很多晚期患者的生命。卵巢癌对顺铂比较敏感。而靶向治疗（如抗血管生成药物或聚ADP-核糖聚合酶抑制剂）等也可以提高患者生存率。 流行病学和遗传学 全球每年有220000名妇女患有上皮性卵巢癌。在英国，每年7000名女性患该病（4200人死亡）；在美国，每年22500名女性患该病（14000人死亡）。流行病学研究结果显示女性在不排卵的状态（如口服避孕药）卵巢癌的发病率明显降低。 组织病理学和分子病理学 卵巢癌组织类型主要有交界性肿瘤、浆液性癌、内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌。近10年来，为了提高卵巢癌的治愈率，人们提出了新的分类方式，将卵巢癌分为I型和II型。I型为低级别肿瘤，包含BRAF，KRAS，PTEN基因突变的内膜样，黏液性，透明细胞癌。II型肿瘤是高级别浆液性和癌肉瘤，包含p53， BRCA1和BRCA2基因突变。同时，NOTCH 和FOXM1信号通路与卵巢浆液性癌病理生理机制有关。 多数上皮性卵巢癌患者为高级别浆液性癌、子宫内膜样癌和其他高等级未分化类型，常伴有p53基因表达异常。虽然这些肿瘤均由卵巢表面上皮发展而来，但几乎所有BRCA1和BRCA2突变的卵巢癌均为高级别浆液性癌。然而，这种分类目前尚未应用于临床。 有研究发现，低级别浆液性卵巢癌对细胞毒药物和激素类药物反应性低。在这类肿瘤中，BRAF、KRAS、PI3KCA基因突变非常普遍，但是这些突变在有效治疗患者中经常缺失。因此，这些分子生物标志物不能用来指导治疗。 有研究发现，透明细胞和低级别内膜样上皮性卵巢癌中ARID1A 基因频繁突变。而在1/3病例中，PIK3基因发生突变。 黏液性癌通常可以在疾病早期被诊断出来。通过细胞角蛋白CK7和CK20免疫组化的应用，研究人员发现晚期黏液性癌发病率明显减少。同时，几乎所有黏液性癌都出现了KRAS突变与HER2基因扩增。 现状 因腹痛、腹胀而就诊的卵巢癌患者容易被误诊为肠易激综合症。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐这类女性（尤其是50岁以上患者）应进行血清癌抗原125（CA-125）检测，排除卵巢癌可能。当CA-125增加时，患者应进行进一步的盆腔超声检查。 BRCA1或BRCA2 突变型女性上皮性卵巢癌的发生率为40–60%。因此，如果BRCA突变女性没有生育需求，输卵管-卵巢切除术是比较好的选择。 外科手术 卵巢癌手术是为了确定组织病理学诊断，消除尽可能多的癌症组织，并建立FIGO分期。手术包括子宫切除术，双侧输卵管-卵巢切除术，肿瘤和网膜切除术。基于手术分期，淋巴结清扫是必要的，但并没有试验显示广泛腹膜后淋巴结清扫能提高患者生存率。 细胞毒性化疗 卵巢癌早期（其中包括约20%的上皮性卵巢癌）细胞毒性化疗能提高患者生存率。但根据期卵巢癌患者长期随访结果，研究人员发现细胞毒性化疗方案也应该用于3级或透明细胞癌；2/ 3级，IB期；1–3级，1C期卵巢癌患者的治疗中。 全世界，含顺铂化疗方案已经被使用了近40年。有研究发现，当紫杉醇与顺铂联合用药时，患者生存率也明显提高。因此，卡铂联合紫杉醇的治疗方案也被用于治疗卵巢癌患者。 复发 有几种方法可以检测卵巢癌是否复发。复发性卵巢癌早期一般出现CA-125浓度高于正常上限一倍，但无影像学或其他临床证据。CT扫描可能检测出卵巢肿块。因此，医生应为卵巢癌患者做好随访工作。复发后，大多数患者会接受二线化疗方案，也可能考虑二次手术。 在二线化疗时机选择的研究中，研究人员随机对仅CA-125升高或有临床症状的复发患者进行化疗。研究发现由于CA-125浓度上升而采取的早期干预不但不能提高患者生存率，而且会影响患者的生活质量。 卵巢癌晚期患者的无进展生存期（PFS）平均为18个月。大多数复发性卵巢癌对顺铂敏感。有研究显示铂类敏感型复发性患者应该选择铂类药物（如卡铂与紫杉醇、吉西他滨或聚乙二醇脂质体阿霉素）联合治疗。而对于顺铂耐药患者，医生一般会用聚乙二醇脂质体阿霉素或托泊替康来控制病情。 新的治疗策略 BRCA基因突变和聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂 约15%卵巢癌（多为浆液性癌）与BRCA1或BRCA2基因突变有关。最近有证据表明，高达50%的高等级浆液性癌由于BRCA基因突变、表观遗传沉默或其他影响同源重组的基因突变，出现同源性重组缺乏。而BRCA突变患者对顺铂敏感性较高，有更长的生存期。 在PARP抑制剂治疗高等级浆液性癌和BRCA突变复发性肿瘤患者的临床研究发现，PARP抑制剂一般单独用于维持治疗。除了BRCA突变，卵