急性髓系白血病干细胞的生物学特性1.docVIP

白血病干细胞的生物学特性 白血病干细胞研究进展 急性髓系白血病干细胞的研究进展 摘要: 白血病干细胞（leukemia stem cells, LSC）是第一个被确认的肿瘤干细胞, 在白血病的形成与病情的发展中具有重要的作用。深入研究其生物学特性将会为白血病的发病机制及其干细胞靶向治疗奠定理论基础。我国白血病发病率约为2.76/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第六位（男）和第八位（女）；我国AL比CL多见（约5.5:1）,其中AML（acute myeloid leukemia）最多（1.62/10万）[1]，该文介绍急性髓系白血病干细胞的来源、免疫表型、自我更新机制、生存优势及多重耐药、分子调控机制、靶向治疗研究等。 关键词：AML，AML-LSC，免疫表型 白血病（leukemia）是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病,因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。肿瘤干细胞假说认为肿瘤组织是由处于不同分化等级差别的细胞组成的, 而维持这一体系的是其中极少数具有自我更新和增殖能力的肿瘤干细胞。1997 年, Bonnet 等[2]首先在恶性造血系统肿瘤中证实了肿瘤干细胞, 即白血病干细胞(leukemia stem cell, LSC)的存在, 提出 LSC 是形成白血病的元凶 。那么, LSC有哪些独特的生物学特性， 与正常的造血干细胞相比有哪些异同之处？ 从而导致 LSC 不仅是白血病发生、发展的根源, 而且还是影响疾病预后的重要因素。 1．AML-LSC的来源 由于HSC和LSC的表型和功能高度相似，人们从正常造血系统分化等级模式中推测LSC可能从正常HSC恶性转化而成[2]。Bonnet[2]等从急性髓细胞白血病(AML)患者中首次分离出CD34+、CD38-表型的白血病细胞亚群，将之移植给非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠，发现此群细胞表现出干细胞样强大的自我更新、分化和无限增殖能力，能启动除急性早幼粒细胞白血病(M3)外各型AML的形成，并在二次移植受体鼠体内观察到同样的结果。他们认为人类AML起源于原始造血细胞的一个异质群体，即积累突变的HSC。他们研究发现能将白血病移植给NOD／SCID小鼠的均为CD34+、CD38-的白血病细胞，而CD34+、CD38+白血病细胞不能移植AML至NOD／SCID小鼠，提示大多数AML转变的靶点是HSC。 2．AML-LSC的免疫表型 免疫表型是细胞功能和身份的标志。LSC 具有干细胞的特性, 也具有与正常造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)相似的免疫表型。研究发现急性髓系白血病(AML)骨髓细胞中存在LSC亚群, 它们能够使NOD/SCID小鼠致瘤。除M3 型外, AML各个型别(M0～M5 型)来源的 LSC 均表达相同的免疫表型 CD34+CD38-, 这与正常骨髓 HSC的表面特征相似。CD34+CD38-是人们首次认识到的 LSC表型, 也是目前确认 LSC 的公认标准。此外,LSC 还可表达与 HSC 共同的表型 CD71-、HLA-DR-。与 HSC 表型特征不同的是, LSC 特异性表达 CD90 -CD117 -CD123+ [ 3]。CDl23是人白细胞介素3受体a链(IL-3Ra)，只表达于LSC表面，而HSC几乎不表达，被认为是CD34+／CD38-的AML-LSC的独特标记。90%的M3有t（15,17）（q22；q21），该易位使15号染色体上PML（早幼粒白血病）与17号染色体上RARa（维A酸受体基因）形成PML-RARa融合基因。这是M3发病及用全反式维A酸治疗有效的分子基础[ 1]。 LSC表达的特异性抗原还有CD33、CD96、CLL-1。Hauswirth等[4]研究表明CD33表达于大部分AML-LSC表面，而正常HSC不表达。Hosen等[5]对29例AML患者的研究发现，CD34+／CD38-AML细胞中CD96表达率为(74.0±25.3)%，而在正常HSC中表达率仅为(4.9±1.6)％。进一步将分离得到的CD96+和CD96-。细胞分别移植到受照射的Rag2-/-γc-/-新生小鼠中，只有CD96+表型的细胞能移植成功，表明CD96+AML细胞具有LSC活性，提示CD96+是AML干细胞表面特异分子之一。C型凝集素样分子-1(C-typelectin-like molecule-1，CLL-1)是特异表达于AML-LSC表面的抗原，不表达于正常HSC[6]。 2. LSC 的自我更新机制 自我更新又称自我复制, 是指干细胞进行不对称有丝分裂, 正常稳定状态下约半数子细胞仍保持干细胞的全部特性, 它是 LSC