紫杉醇类似物的电子结构与抗癌活性关系的研究(Ⅰ).pdfVIP

维普资讯 华南师范大学学报 (自然科学版) 瑚 1年 8月 JOURNALOF soLrtH CtlINANO~RMAE LRgIVERSffY 2001年第 3期 Aug．2001 (NATURALSCIENCEEDITION) N0．3．2∞ 1 文章编号 ：1000—5463(2001)03一O097—06 紫杉醇类似物 的电子结构与抗癌活性 关系的研究 (工) 徐志广 ，许 旋 ，罗一帆 ，李卫华 (1华南师范大学化 学系，广东广州 510631；2．中山医科太学天拣药物研究 室，广东广州 510~9) 摘要 ：应用 MM3分子力学方法对 R6=H的13个紫杉醇类似物进行几何优化 ，并采用 MNDO法计算 了化台物的电子结构 ，应用 回归分析 、神经 网络等方法寻找其量化指数与抗癌活性 的关系 结果表 明， 取代基、2_—OBz中苯甲酰基 (Bz)的碳氧原子的净电荷之和∑QBz、核 一核排斥能 p对活性影 响较大 ．并得到显著性较好 的QSAR：ID卯(A)／ID卯(T)(act)=7120535+ 155．35016∑口Bz，表明随着 ∑9Bz减小，In (A)／In (T)值将减小，而化台物活性将增大 ．神经网络(BP网络)算法 的结果表 明， 神经网络计算值 R=0．992，神经 网络 的结果可精确地预拯I化台物的抗癌活性 ． 关键词 ：紫杉醇类似物 ；Ⅻ ；MNDO~QSAR~神经 网络 中围分类号：0626 文献标识码 ：A 紫杉醇 (Paelitaxe1)是从紫杉 (红豆杉)树皮中提取的一种抗癌药 ．其抗肿瘤作用机理是通 过促进细胞微管形成并能阻止其生理解聚，从而避免了癌细胞的快速分裂，使其停止在 G2期 和 M期 ，直至死亡[．但红豆杉资源有限，植物生产缓慢 ，分布不广 ，紫杉醇在植物体 内含量普 遍很低 ，含量最高 的短 叶红豆杉树皮 中也仅有 0．06％一0．町％．而且 ，紫杉醇在临床上的应 用还存在着对正常细胞 的毒副 作用 、水溶性 差、生物利用度低等 问题 ．因此 ，为改善紫杉 醇 的水溶性和生物利用度 ，为寻找活性更强 的 紫杉醇类似物 ，也为 了扩大紫杉醇 的资源 ，药 物化学工作者分离、提取、合成、半合成了一系 列紫杉醇类似物 (见图 1)，并测定了化合物的 图1 紫杉醇类似物的结构 Fig1 Thesmletureoftc~clitaxd mHb 体外活性 ∞“J． 对紫杉醇类似物与受体的作用机制还不清楚 ，构教关系的研究基本上还停 留在定性阶段 ． 目前普遍认为：C一13上的侧链 的构型、C一2上的苯 甲酰基、四元氧环 ，均是活性 必需 的基 团_2J．但 由于紫杉醇及其类似物分子很大，结构复杂 ，构象的影响较大，又缺乏晶体结构数据 ． 故至今 尚未见过应用量子化学方法对该类药物 的电子结构与活性进行研究的报道 、因此 ．本 文从 已报道的紫杉醇类似物 中选择 了 =H 的一组紫杉醇类似物共 l3个L3-6j．应用分子力 学 、量子化学等方法计算该组紫杉醇类似物的电子结构，寻找化合物的电子结构与药效的定量 构效关系 ，从而进一步探讨该类药物 的作用机制 ． 收藕 日期 ：2O00—12一I5 作者蕾介 ：撩志广 (1976一)，男(汉旗)，广东广州^ ．硬士研究生 维普资讯 1 计算方法 l_l 构型优化和电子结构计算 由于紫杉醇类似物结构复杂 (见图 I)，构象对化台物 电子结构的影响较大 ，绝大多数化合 物又缺乏晶体结构数据 ，因此有必要计算所有化台物的优势构象．本文选择了具有晶体结构 数据的紫杉醇类似物 taxotere(表 I中4号化台物)[作为模板分子 ，应用 ALCHEMY2O(]O软件 中的分子力学 MM3方法 ，计算所研究的 l3个化合物的优势构