2—氯甲基—3，5—二甲基—4—硝基吡啶盐酸盐的合成工艺改进.pdfVIP

维普资讯 第 4期 化 学 世 界 2一氯 甲基一3，5一二 甲基一4一硝基吡啶盐酸盐 的合成工艺改进 王井明 ， 戴立言! (1．浙江华 义医药有限公 司，浙江 义乌 322002；2、浙江 大学材料 与化工学院制药工程研究所 ，浙江 杭州 310027) 摘 要：以 2，3，5一三 甲基吡啶为原料 ，研究 了抗 胃溃疡药物奥美拉唑的关键 中间体 2一氯 甲基一3，5一 二 甲基一4一硝基吡啶盐酸盐的合成工艺。研究中发现氧化反应 以磷钨酸为催化剂 ，不用溶 剂醋酸，可 高收率制得吡啶 N氧化物 ，硝化后，改用醋酸酐为重排试剂，再以质量分数为 15Ao的盐酸为水解 剂，最后经氯化亚砜氯化可顺利制得标题化合物 ，五步总收率达 7O ，并经 HNMR确证 了结构。 关键词：奥美拉唑 ；中间体 ；合成 中图分类号：TQ 222．215；0 622．2 文献标识码 ：A 文章编号 ：0367—6358(2004)04—0201—03 Improvementon Synthesisof2-Chloromethyl一3，5一 dimethyl一4一nitropyridineHydr0chl0ride WANG Jing—uring， DAILi～yan。 (1．HuayiPharmaceuticalLimitedComp“，j·Z^~iang，Yiwu32202，China； InstituteofPharmaceuticalEngineering，(ollegeoJMaterialScienceandChemical Engineering Zh~iangUnizersit3，z JiangHanghzou310027 China1 Abstract： 2-Chloromethyl一3，5-dimethyl一4一nitropyridine hydrochloride， an important intermediate of omeprazolewhichisaveryeffectivedrugforthetreatmentofgastriculcer，waspreparedbyN—oxidation withphosphotungsticacidascatalystwithoutsolvent、nitration、rearrangementwithaceticanhydride、hy— drolysisinacidicconditionandchlorination．Theoverallyieldwasover709／6andthemolecularstructureof thetitlecompoundwasconfirmed by H NM R． Keywords：omeprazole；intermediate；synthesis 2一氯 甲基一3，5一二 甲基一4一硝基吡啶盐酸盐是合 二路线长 ，而且用到剧毒的氰化钠 ，还原时用到昂贵 成抗 胃溃疡药物奥美拉唑的关键中间体 。其合成主 危险的锂铝氢，均不适于规模化生产。在此我们对方 要有三种方法 ，方法一_】 是 以 2，3，5一三 甲基 吡啶 法三进行研究 ，并对文献报道的几步反应进行了改 为原料，经N一氧化 、硝化 、三氯异氰酸在 2一位氯甲基 进 ，优化了关键反应的工艺。在吡啶氧化过程中，几 化、三氯化磷将 N一氧化物还原制得 ；方法二_3是 以 乎所有文献的报道均 以醋酸为溶剂 ，在此改为以磷 3，5～二甲基吡啶为原料 ，经N～氧化、硝化 、再用氰化 钨酸为催化剂 ，不用溶剂 ，直接用过氧化氢氧化的方 钠和三 甲基氯硅烷氰化、脱氧得 2一氰基 吡啶衍生