万古霉素及其苯异氰酸酯衍生物手性固定相的制备与应用.pdfVIP

第36卷 分析化学(FENXIHUAXUE)研究简报 第6期 2008年6月 ChineseJournalof 849～852 AnalyticalChemistry 万古霉素及其苯异氰酸酯衍生物手性固定相的制备与应用 张大同1’2 蔡小军2’3 徐秀珠心 1(浙江工业大学生物与环境工程学院，杭州310032)‘2(浙江大学化学系，杭州310027) 3(温州医学院药学院，温州325035) 摘要采用“一锅法”，以1，6．二异氰酸正己酯作间隔臂，制备了万古霉素及苯异氰酸酯衍生化的万古霉素 手性固定相。对拉米夫定、拉米夫定的￡．薄荷醇酯、酞胺哌啶酮和盐酸氟西汀进行了手性分离研究，在极性 有机相模式下，研究了流动相甲醇中冰醋酸-三乙胺浓度和比例对手性分离的影响，观察到两种手性固定相具 有不同的手性识别能力。在万古霉素手性固定相上4种溶质都获得了基线分离；在苯异氰酸酯衍生化的手性 固定相上除盐酸氟西汀外也均获得基线分离。 关键词万古霉素，苯异氰酸酯衍生物，手性固定相，对映体分离 1 引 言 手性药物的光学异构体在生物活性、毒性及代谢机理上都不相同，甚至具有相反作用，因此，实现对 映异构体的有效拆分具有非常重要的意义。目前，高效液相色谱手性固定相法已成为对映体分离的主 要方法之一…。其中，大环抗生素类手性固定相如万古霉素、替考拉宁，因综合了蛋白质、环糊精等手 次报道大环抗生素用于手性拆分，制备了万古霉素和用3，5一二甲基苯异氰酸酯衍生的万古霉素两种手 性固定相，发现通过衍生化可以改变其手性识别机理，扩大手性拆分范围旧J。 细胞的细胞毒性比其对映体和混旋体低，在生产过程中要求(+)-2S，5R构型的对映体含量不能超过 0．3％H J，￡-薄荷醇是工业上拆分拉米夫定的衍生试剂，到目前为止，有关拉米夫定的手性拆分仅见于采 用环糊精衍生物作为手性添加剂或手性固定相”^j、生物酶催化法1和用氨基磷酸酯衍生化后用 Chiralcel OD手性柱分离【81的拆分方法，但是分离效果并没有达到基线分离。酞胺哌啶酮、盐酸氟西汀 也是异构体之间药理活性不同的手性药物，在多种手性固定相上获得过分离。 本研究采用“一锅法”，以1，6一二异氰酸正己酯作间隔臂，制备了万古霉素手性固定相(V—csP)和 的手性药物拉米夫定、拉米夫定的￡一薄荷醇酯、酞胺哌啶酮和盐酸氟西汀，其中拉米夫定及其￡一薄荷醇 酯为首次在该类型手性固定相上获得对映体分离。 2实验部分 2．1仪器和试剂 2690高效液相色谱仪、附996光电二极管阵列检测器和Millennium32软件系统(美国Waters公 司)；装柱机为Haskel气动高压装柱机(Haskel 江医药股份有限公司新昌制药厂)；苯基异氰酸酯(Phenylisocyanate，99％，AcrosOrganics)；1，6．己二 Si 异氰酸酯(1，6-diisocyanatohexane，99％，AcrosOrganics)；Kromasil of omide)(德国Georg-Simon-OhmUniversityApplied dine，3TC)及其L薄荷醇酯(L-Menthyl Hydro- chloride)(常州四药制药有限公司)。试剂的结构如图1所示。其余试剂均为国产分析纯试剂。 2007．10-09收稿；2007·12-26接受 ·E—mllil：xuxiuzhu@工ju．edu．cn 万方数据 分析化学 第36卷 2．2手性固定相的制备 2．2．1 万古霉素手性固定相的制备万古霉素手性固定相的制备参考文献【3，9川方法合成。在冰浴氮