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抗胆碱药物治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展 　　作者：殷凯生 张倩 作者单位：210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院呼吸科 　　【关键词】 胆碱 　　1 胆碱能机制在COPD病理生理中的作用 　　2006版COPD全球倡议(GOLD)将COPD定义为：COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，伴有一些显著的肺外效应，这些肺外效应与患者疾病的严重性相关。肺部病变的特点为不完全可逆的气流受限，这种气流受限通常进行性发展，与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。COPD患者具有气道高反应(AHR)和胆碱能神经张力异常增高及胆碱能神经反射加强的特征，其原因可能是胆碱能神经节内神经传递增强，乙酰胆碱(Ach)释放量增加，气道对内源性Ach反应性增高，毒蕈碱M2受体功能低下使其抑制性反馈调节功能障碍也是造成胆碱能功能亢进的原因[1]。迷走神经张力增高一方面导致支气管平滑肌收缩，主要是因为毒蕈碱(M)受体介导的气道平滑肌收缩中多种信号分子表达增加及功能增强和神经源机制相关的炎症所致神经源Ach过度释放;另一方面引起气道黏膜下腺体高分泌[2]。近年的研究还发现Ach除来源于副交感神经系统，支气管上皮细胞、炎症细胞等也可产生，而且多种炎症细胞都表达有功能的M受体[2]，从而参与调节气道的炎症。此外，Ach可以诱导成纤维细胞和肌纤维母细胞增殖[4]，因而在气道重塑过程中发挥突出的作用[5]。据此，胆碱能机制在COPD的病理生理中具有重大意义。 　　2 抗胆碱药的作用机制 　　胆碱能受体有烟碱(N)受体和M受体两大类，支气管和肺组织中主要是M受体。抗胆碱药通过与Ach或M受体激动剂竞争M受体而发挥竞争性拮抗作用。抗胆碱药阻断M受体后通过抑制细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的转化提高环磷酸腺苷(cAMP)的活性来降低细胞内钙离子浓度，从而松弛气道平滑肌，舒张支气管，抑制气道腺体的黏液分泌。抗胆碱药的气道舒张作用不管对健康人还是气道阻塞性疾病患者都比较明显，对中央气道和外周气道均有作用，但由于迷走神经及M受体的分布随气道口径变小而降低，抗胆碱药对大气道的作用强于对周围小气道的作用。近年来研究发现M受体可分为5型，在气道上至少有4型，其中M1、M2、M3受体的生理和药理学功能较为明确。M1和M3受体介导支气管收缩和黏膜下腺兴奋，M2受体属突触前受体，通过负反馈机制调控递质释放[6]。M受体还可通过Ach诱导的细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)依赖性白三烯B4(LTB4)的释放参与COPD气道炎症反应[7]。研究表明，抗胆碱药不仅能有效舒张支气管，抑制气道黏液分泌，还有抑制炎症反应[8]和气道重塑的作用[9]。迷走神经张力是COPD气流受限的唯一可逆成分，因此，抗胆碱药在COPD治疗中具有重要地位。 　　3 抗胆碱药的种类 　　目前临床用于COPD治疗的抗胆碱药主要有异丙托溴铵(ipratropium bromide)，氧托溴铵(oxitropium bromide)和噻托溴铵(tiotropium bromide)，且都以吸入为主。这3种药物都是合成的季铵类M受体阻滞剂，作用持续时间比其前体阿托品长，由于全身吸收少、不易通过血脑屏障，因而全身不良反应也较少。即使大剂量也不影响青光眼的眼内压和瞳孔大小，不影响老年患者尿流动力学参数，不影响黏液纤毛清除率，不改变痰量和痰液黏稠度，用于COPD的治疗安全可靠。还有一些长效M3受体高选择性抗胆碱药尚在临床试验阶段。 　　3.1 异丙托溴铵 异丙托溴铵是目前临床上使用最广泛的季铵类抗胆碱药，吸入后5 min左右起效，30～60 min达峰值，持续4～6 h。吸入后，约10%进入肺内，极少部分被吸收进入血循环和血浆白蛋白及Α1酸性糖蛋白结合，然后被水解灭活，其半衰期为1.6 h;大部分滞留于口腔及上呼吸道，然后咽入胃内，以原型自消化道排出。由于对M受体亚型无选择性，其与M2受体结合后可促使突触前Ach释放，因而会削弱拮抗M3受体的支气管舒张作用。大量临床研究表明，异丙托溴铵能明显改善COPD患者的肺功能、运动耐量、呼吸困难、睡眠及生活质量[10]。国内Yao等[11]对大鼠COPD模型研究发现，吸入异丙托溴铵后5 d，气道及肺内的M受体数目并无改变，吸入30 d后，M受体数目反而增加，停药6 d后又恢复到原来水平，且功能无改变。异丙托溴铵有MDI气雾剂和雾化溶液2种剂型，MDI 40～80 Μg/次或雾化吸入500 Μg/次，每日3～4次，即可维持持久的支气管扩张作用。 　　3.2 氧托溴铵 氧托溴铵的作用与异丙托溴铵相似，本品100 Μg的作用强度相当于40 Μg异丙托溴铵，但起效时间较后者稍慢而作用时间较长，吸入后15～30