P糖蛋白多药耐药机制及其逆转剂的研究进展一.pdf

中国医学文摘 ·肿瘤学 2OO5年第 l9卷第2期 ·147 · P一糖蛋白多药耐药机制及其逆转剂的研究进展 张晓丽 综述 俞惠新 曹国宪 审校 (江南大学生物工程学院 江苏无锡 214063) 【摘要】 本文报道了介导肿瘤多药耐药(MDR)的主要蛋白一P糖蛋白(P一印)的作用机制及针对 P一印的多种逆转剂，并简单介绍 了其它介导 MDR的蛋白的作用机制及其相应的逆转剂。 【关键词】 多药耐药；p-糖蛋 白；逆转剂 肿瘤多药耐药 (mulfidrugresistance，MDR)是指肿瘤细胞接 出，增强药物对肿瘤的杀伤作用 ，逆转肿瘤细胞的MDR。维拉 触某一抗癌药物并产生耐药性后，出现的对多种结构和作用 帕米、PsC833111】、汉防己甲素[’】和迷迭香的提取物 0【】等都是通 机制并不相同的抗癌药物产生 的交叉耐药现象。 目前 ，化疗 过竞争结合作用逆转MDR。 仍是治疗肿瘤的主要方法之一 ，而 MDR是导致肿瘤化疗失败 3．1．2 抑制蛋 白激酶 c(PKC)的活性 由于 P一印 由PKC磷酸 的主要原因。研究表明，多种蛋 白参与了 MDR的产生。本文 化，下词PKC可减少 P一印 的磷酸化。因此通过蛋白激酶抑制 主要针对 P一糖蛋白(p-glycoprotein，p-印)等蛋 白的耐药机制及 剂抑制PKC的活性 ，就可以抑制P一印 的磷酸化 ，使 P一印不能 其逆转剂的研究进展作一综述。 正常起作用 ，增加了肿瘤细胞 内药物的积聚，逆转耐药细胞的 l P一糖蛋 白的结构与功能 耐药性。PKC抑制剂CGP41251[引、a一2干扰素[1o】即可逆转 由P P一印是分子量约为 170kD的跨膜单链糖蛋 白，由 128O 一印介导的耐药。 个氨基酸组成 ，属 AI3C超家族。P一印 由两个结构相同的部分 除上述两种主要方法外，还可 以通过基 因水平 (即通过抑 组成，每部分均有 6个跨膜片断组成 的跨膜疏水区域 和一个 制ndr1基因表达而直接抑制 P一印合 成，降低其含量来逆转 亲水的核苷酸结合区域…1。从人 的细胞 中已鉴定出两种 MDR MDR)和改变膜的流动性 (主要通过改变生物膜脂质组成提高 基因，即ndr1和ndr2。与 MDR有关的 P一印主要 由定位 于 7 肿瘤化疗敏感性和通过表面活性剂改变膜流动性而逆转耐 号染色体上 的ndr1基因编码 ，而 ndr2基因虽然与 ndr1基因 药)逆转 MDR。a一2干扰素 l【oJ可在翻译水平上影响P一印 的表 有很高的同源性 ，但对 MDR的产生基 本没有作用 2】。某些正 达 ；并可改变细胞膜膜脂质的组 成和代谢 ，从而影响 P一印 的 常组织如肾、肠、胆管、大脑等均表 达P—gp[。正常组织中P一 功能改变药物 的转运 。 印 的表达有着极为重要的意义 ：有助于调控人体 内细胞的生 3．2 逆转剂 的发展 长和死亡；有利于人体器官 中毒 素的排除_4；参 与溶酶体中 自从 Sunco等首次报告维拉帕米能逆转 P388／VCR细胞对 pH的调节 。 长春新碱 的耐药性 以来 ，MDR逆转剂 的研究进展非常迅速 ，至 2 P一糖蛋白多药耐药机制 今已经发展 了三代。 ’ 某些肿瘤细胞常过量表达 P一印。例如正常人乳腺组织并 3．2．1 第一代逆转剂 此类逆转剂包括多种结构和功能不 不表达 P一印，但在乳腺癌患者的乳腺癌细胞膜表面却检测到 同的化合物 。主要有维拉帕米 、环孢菌素 A、抗生素和奎尼丁 高表达的P一印。肿瘤细胞 P一印 的过量表达与肿瘤细胞 MDR 等。维拉帕米是第一个被发现 的可以逆转 P一印介导 的 MDR 的产生密切相关。目前 。ndr1基因在肿瘤细胞 中过度表达的 的药物。主要通过与抗肿瘤药物竞争结合肿瘤细胞膜表面P一 确切机制仍不十分清楚 ，但是关于P一印介导MDR的机制模型 印的药物结合位点逆转肿瘤细胞 的耐药性 ，是逆转肿瘤细胞 已有数种 ，目前最受公认 的是 “药物膜泵”假说_6