抗糖尿病药物瑞格列奈的合成.pdfVIP

维普资讯 第46卷 第 3期 吉林 大 学 学 报 (理 学 版 ) Vo1．46 No．3 2008年 5月 JOURNALOFBHNUNIVERSITY (SCIENCEEDITION) May 2008 研 究 简 报 抗糖尿病药物瑞格列奈的合成 赵 爽 ，徐志炳 ，鄂晨光 ，李 卓 ，王恩思 ， (1．吉林大学 生命科学学院，长春 130021；2．吉林大学 药学院，长春 130021) 摘要：以4一甲基水杨酸、2一氯苯腈为原料，采用 LDA／DMPU催化羧基化和PhP催化缩合反 应为关键步骤合成瑞格列奈，总收率为 10．5％．该合成方法具有工艺路线短、总收率高、操 作简单等优点，适合工业化生产．其中关键中间体及瑞格列奈的结构用元素分析、红外光谱、 核磁共振氢谱及碳谱、质谱和比旋光等方法表征． 关键词：瑞格列奈；化学拆分；旋光性；抗糖尿病药物 中图分类号：R977．15 文献标识码 ：A 文章编号：1671-5489(2008)03-0556-04 SynthesisofAntidiabeticM edicineRepaglinide ZHAO Shuang ，XU Zhi—bing ，E Chen—guang ，LIZhuo ，WANG En—si， (1．CollegeofLifeScience，JilinUniversity，Changchun130021，China； 2．CollegeofPharmacy，JilinUniversity，Changchun130021，hCina) Abstract：Repaglinide(anewantidiabeticmedicine)，(S)一(+)-2一ethoxy-4-[N-[1一(2-piperidinopheny1)一 3一methyl一1一buty1]aminocarbonylmethy1]benzoicacid，wassynthesizedbymeansofPh3Pcatalyzedcondensa— tionandLDA／DMPU catalyzedcarboxylationaspivotalstepsfrom thestartingmaterials4一methylsalicylicacid na d2-chlorobenzonitrile．Repaglinidewassynthesizedinatotalyieldof10．5％．Thestructuresofthetarget moleculeandthekeyintermediateswereconfimr edbyIR， H NMR，”CNMR elementalna alysis，specific ， rotationnadMStechniques． Keywords：repaglinide；chemical resolutiontechnique；opticalrotation；antidiabeticmedicine 瑞格列奈 (Repaglinide，NovoNomr ，AG—EE623ZW)是一种胰岛素释放促进剂_lj，其化学名为 (s)一(+)-2一乙氧基4一[N-[1一(2一哌啶基苯基)一3一甲基一1一丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸，主要用于非胰岛 素依赖型(NIDDM型／Ⅱ型)糖尿病患者的治疗．该药疗效确切、剂量小、副作用较低 J． 最近，文献 [3，4]报道 了模型化合物外消旋瑞格列奈和瑞格列奈 的关键 中间体 3一甲基一1一 [2一(1一哌啶基)苯基]丁胺的合成．本文设计以4一甲基水杨酸和2一氯苯腈为原料，采用联二脲／1，3二甲 基丙撑脲 (LDA／DMPU)催化羧基化和 PhP催化缩合反应为关键步骤合成瑞格列奈，总收率为 10．5％．该合成方法具有合成工艺路线短、总收率高、操作简单等优点，适合工业化生产．合成路线如 图 1所示． 1 仪器与药品 采用XT4显微熔点测定仪 (北京电子光学设备厂)测定熔点，采用 FTS