抗结核药物的研究开发进展.pdfVIP

March201 ·298· ofMedicineV01．29No．3 0 Herald 抗结核药物的研究开发进展 邓教宇 (中国科学院武汉病毒研究所，430071) [摘要]结核分枝杆茵耐药性问题日益严重，开发新的抗结核药物已经迫在眉睫。莫西沙星可能成为重要的可 因此，抗结核新药的研究开发工作依然任重道远。 [关键词] 抗结核药物；结核病，耐药 [中图分类号]R978．3；R521[文献标识码]A [文章编号] 25 自第一个抗结核药物链霉素(streptamycin)1942mg·kg’1类似的杀菌效果。从而首次提出，该化合 年被发现起，人类就一直在和结核分枝杆菌 物有呵能成为重要的可整合入化学治疗(化疗)的抗 (mycobaeteriumtuberculosis)的抗药性赛跑。但与此结核新药。随后，有学者对莫两沙星的抗结核活性做 了更为深入和系统的研究，在经过严密的动物实验之 相矛盾的是，在利福平(rifampin)被发现后，40多年中 没有任何新的抗结核药物被批准应用于结核病临床治 后，将该化合物稳步推进到临床试验一一0}。特别值得 疗。直到1993年，世界才重新认识到，为了应对日益 严重的结核分枝杆菌耐药性问题，开发新的抗结核药 中发现，与传统的化疗方案(传统的4种一线药物)相 物已经迫在眉睫。经过接近20a的不懈努力，逐渐开 比，包含莫西沙星(莫西沙星、利福平和砒嗪酰胺)的 发了一些潜在的抗结核新药。笔者选取其中有代表性 化疗方案能将小鼠肺部结核菌完全清除的时间缩短2 的几种化合物，简述其研发历程，以期从中获取经验， 从而促进新药的研究开发工作。 学在非洲和南美所获得的该化合物的二期临床试验数 1莫西沙星(moxifloxacin) 据显示，在为期8周的抗结核化疗后，用莫西沙星分别 新药的开发有多种途径，对已有的药物进行改进 替代异烟肼和乙胺丁醇在患者痰液的结核菌培养阴性 是其中比较切实可行的一种。莫西沙星是一个比较典 的比例方面都有不同程度提高，其中替代乙胺丁醇的 型的例子。 效果更为明显(异烟肼为5．5％，乙胺丁醇为 从来源于各个渠道的信息(公开的文献及国际会 17．2％)口．3 议报道等)表明，莫西沙星是近年来最有希望获得批 二期临床试验数据显示：在为期2个月的化疗后，采用 准的一线抗结核新药。该药二期I|缶床试验的数据已经 莫西沙星替代乙胺丁醇在患者痰液结核菌培养阴性的 公开发表，业已进入三期临床试验¨。J。 比例方面没有明显变化，尽管相比而言痰液中的含菌 莫西沙星是德国拜耳公司研发第4代喹诺酮类药 物，2001年上市HJ。早在1997年，英国的认为目前的数据可以支持莫西沙星进入三期I晦床试 WOODCOCK等【51就已经发现该化合物在体外有与利验。因此，莫西沙星最终是否能够作为一线抗结核药 福平相当的抗结核分枝杆菌活性[最小抑菌浓度 物，以替代目前4种一线常用药物中的异烟肼或者乙 (MIC)≤0．5p,g·mL。]。1998年，JI等阳1对该化合物胺丁醇，尚有待三期临床试验数据的进一步验证。 的体外和体内抗结核活性进行了详细研究，发现与其 2 三磷腺苷(ATP)合成酶抑制药二芳基喹啉 他两种喹诺酮类化合物(斯巴沙星和克林沙星)相比， (diarylquinoline，TMC207) 莫西沙星尽管在体外抑菌活性(MIC)方面没有明显优 2009年6月，《新英格兰医学杂志》公开发表了抗 势，但在动物体内的抗结