氢溴酸达非那新的合成——广州牌牌生物.pdfVIP

JoumalofPha舯aceuticals 中国医药工业杂志Chinese 2007，38(12) ●’’’’’’’’’’’’’■‘ i化学合成药物§ ’’‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘●， 氢溴酸达非那新的合成 刘长欢，俞雄，袁哲东 (上海医药工业研究院，上海200437) 步反应制得3-(回．(-)一(1．氨甲酰基，1，1．二苯基甲基)四氢吡咯，然后与5．(2．溴乙基)．2，3．二氢苯并呋喃缩合、成盐制得氢 溴酸达非那新，总收率约为2％。 关键词：氢溴酸达非那新；毒蕈碱M，受体拮抗剂；尿失禁；合成 中图分类号：R983+．1 文献标识码：A 文章编号：1001．8255(2007)12．0825．03 ofDarifenacin Synthesis Hydrobromide LIU Chang-huan，YUXiong，YUANZhe—dong 20043力 ㈤协n舒砸Institute《Phdrm口cetlticntlnd淞t佛sh8ngh口i ABSTRACT：Darifenacinwas hydrobromidesynthesized丘om加甩s·4-hydroxy·L—pmlineby Ⅳ-protection，lⅥitsunobu fbnnationandbasincationto reaction，condensation，deprotection，hydrolysis，saltgive the intermediate condensationwith key by andsaltfo咖ationwith锄overallofabout2％． 5一(2-bmmoethyl)-2，3·dihydrobenzo如ran yield Words：d撕fenacin Key hydrobromide；muscarinicantagonist；iIlcontinence；synthesis M3 氢溴酸达非那新(darifenacin hydrobromide，基)．2，3．二氢苯并呋喃[3，·]缩合、成盐制得l(图1)， 1)，化学名为(S)．2．[1一[2．(2，3．二氢苯并呋喃．5． 并作了适当改进。文献[，1制备3时以乙醇为溶剂， 基)乙基]．3．吡咯烷基]．2，2．二苯基乙酰胺氢溴酸由于3在其中的溶解度较大，母液中有大量产品未 盐，是瑞士Novartis公司研发的选择性毒蕈碱M3受能析出；本研究改用甲苯，直接通入氯化氢调至 体拮抗剂，2005年首次在德国上市，临床用于治疗 2～3，析晶完全，收率81．7％(文献[3]：50．8％)。 pH 尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症。本品耐受 制备5时，在反应结束后的油状物中加入适量正丙 性好，不良反应少[-引。 醇，搅拌析出5，可直接用于下步反应，避免了柱 本研究参考相关文献【3]，以反式．4一羟基．L．脯 色谱分离。制备l时文献[3]采用回流条件，实际操 氨酸(2)为原料，经脱羧、Ⅳ．保护、Mitsunobu反作发现反应温度过高时有副反应发生，并随时间的 应、缩