盐酸他喷他多的合成.pdfVIP

中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(9) · 641 · ·’ ’’ ’ ’ — i化学药物与合成技术 ； r ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘ 盐酸他喷他多的合成 马 慧，冯文化 ，梁玉华 (北京协和医学院药物研究所，北京 100050) 摘要：间甲氧基苯丙酮与二甲胺盐酸盐发生 Mannich反应生成消旋 3．二甲胺基一1一(3一甲氧基苯基 )一2．甲基 ．1．丙酮 (13)，经结晶诱导的非对映异构体转化得到s一型化合物 14后，经格氏反应、酰化及催化氢解得到 (2R，3R)一2一甲基一 3一(3一甲氧基苯基)一ⅣⅣ_二 甲基戊胺，最后经脱保护基、与盐酸成盐得到中枢镇痛药盐酸他喷他多，总收率约 52％。 关键词：他喷他多；中枢镇痛药；阿片u受体激动剂；。肾上腺素能递质摄取抑制剂；结晶诱导；合成 中图分类号：R971．1 文献标志码：A 文章编号：1001—8255(2010)09．0641．04 SynthesisofTapentadolHydrochloride MA Hui，FENG Wenhua ，LIANGYuhua (InstituteofMateriaMedicaPekingUnionMedicalCollege,Bejiing100050) ABSTRACT：Thecentralanalgesicstapentadolhydrochloridewassynthesizedfrom 1-(3一methoxypheny1)一 1一propanonebyMannichreactionwithdimethylaminehydrochloridetoobtainracemic3-dimethylamino一1一(3一 methoxypheny1)-2-methylpropan一1一one(13)，whichwassubjectedtocrystallization—induceddiastereomertransformation， Grignardreaction，acylationandcatalytichydrogenolysistogive(2R，3R)一2-methyl一3一(3-methoxypheny1)一Ⅳ dimethylpentanamine，followedbydeprotectionandsaltformationwithanoverallyieldofabout52％． KeyWords：tapentadol；centralanalgesics；opioid receptoragonist；adrenergictransmitteruptakeinhibitor； crystallizationinduction；synthesis 盐酸他喷他多 (tapentadolhydrochloride，1)， 痛药如吗啡 (morphine)和曲马多 (tramado1)相比 化学名为 3．[(1R，2R)．3．(二甲胺基 )一1．乙基 一2．甲 耐受性好，不 良反应 (如恶心和呕吐)较轻 。 基丙基 ]苯酚盐酸盐，是 由德国Gruenenthal公司 1主要有 以下 3种合成方法 一：① 1．二 甲 研制的具有阿片 u受体激动剂和肾上腺素能递质摄 胺基 ．2一甲基 一3一戊酮 (2)和问甲氧基溴苯 (3)的 取抑制剂双重作用的中枢镇痛药，2008年 11月由 格 氏试剂反应，生成消旋 1．二 甲胺基 ．3．(3一甲 美国FDA批准上市，临床用于解除成人 中枢神经 氧基苯基 )．2一甲基 一3．戊醇 (4)，经手性柱分离 系统的中至重度急性疼痛 u。本品与其它阿片类镇