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固体分散技术 兰州大学药剂教研室 主讲老师:孟庆刚 第一节 概述 一、定义：固体分散技术是指制备制剂时固体药物,特别是难溶性药物分散技术。 （难溶性药物在制剂中分散状态，直接影响其释放、吸收及生物利用度。） 二、难溶性药物固体分散技术的分类： 微粉化技术： 机械粉碎法：用机械方法来增加表面积，也就是机械能转变成表面能的过程。难溶性药物大多属于非极性晶体物质，难以粉碎成微小晶体（缺乏脆性，易产生变形；有较强的内聚力来平衡外加的机械力）。 气流粉碎器、流能磨—5um以下均匀的微粉。 球磨机、胶体磨—1um以下的微粉。 第二节 固体分散体技术 solid dispersion technology 一、分类： (1)按药剂学释药性能： 速释型＝难溶性药＋强亲水性载体 例如：灰黄霉素＋PEG6000 滴丸（口服2h内几乎完全吸收） 灰黄霉素微粉片（30－80hr内吸收44.3％) 第二节 固体分散体技术 solid dispersoon 2缓释型＝药物＋水不溶性（脂溶性）载体 例如：磺胺嘧啶＋EC乙醇 药液蒸发乙醇 固体分散体 布洛芬＋EudragitL丙酮 固体分散体 (T50=5hr,8hr释药近于完全） 3.肠溶性＝ 药物 ＋肠溶载体 例如：硝苯地平＋HP－55 肠溶性固体分散体 （2）按分散状态分类 简单低共熔混合物 固态溶液 共沉淀物 二、载体 水溶性载体 PEG4000和PEG6000：(聚乙二醇类） 熔点低，毒性小，不干扰药物的含量测定；能显著增加药物的溶出速率；溶出速率一般与药物对载体的比例量有关，载体的量越大 溶出速率越大； 药物为油类时宜用分子量更高的PEG作载体；单用PEG作载体时固体分散体变软，温度更高时发粘；常用熔融法制备。 Ploxamer 188：表面活性剂，能与许多药物形成空隙固溶体；可用熔融法和溶剂法制备固体分散体；增加溶出速率效果明显大于PEG 是理想的速效固体分散体载体。 尿素：本品极易溶解与水，稳定性高，具有利尿和抑菌作用，主要用于利尿药或增加排尿量的难溶药物作固体分散体的载体。如氢氯噻嗪、磺胺噻唑等。 有机酸：枸缘酸、虎珀酸、胆酸、去氧胆酸，多形成低共熔混合物。 水不溶性载体 乙基纤维素：耐碱、耐盐溶液，对酸性材料比纤维素酯类敏感，在较高温度、阳光或紫外光下容易氧化降解。溶于乙醇、丙酮、四氯化碳等有机溶媒，含羟基与药形成氢键,有较大粘性,载药量大,稳定性好,不易老化，常采用溶剂蒸发法制备，多以乙醇为溶剂。EC粘度和用量均影响释药速率，尤其是EC用量；在EC为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致空剂调节释药速率；加入表面活性剂增加载体润湿性，调节释药速率。与石蜡与配伍禁忌。 肠溶载体 纤维素类 醋酸纤维素钛酸酯（CAP) 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素钛酸酯（HPMCP有HP50、HP55两商品规格）在PH5.0～5.5水中溶解。 羧甲乙纤维素 以上均溶于肠液中，用于制备胃中不稳药物在肠中释放、吸收、生物利用度高的固体分散体 聚丙烯酸树脂类： Ⅱ号聚丙烯酸树脂：溶于PH6以上介质 Ⅲ号聚丙烯酸树脂溶于PH7以上介质 合用可制成释放速率较理想的固体分散体 固体分散体成型技术 固体分散体成型原理： 1、水溶性载体：PEG为结晶性载体，因为熔点较低，PEG的乙醇溶液降至40℃以下时本身就开始结晶，因而对药物无抑制结晶作用。在熔融状态下每个分子的两个平行的螺旋状键展开，若药物分子量较小（1000以下）则进入载体的卷曲链中形成分子分散体，而当药物分子与载体分子大小相近又没有空间位阻时，则溶质分子取代溶剂分子形成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液，或部分药物呈聚集成胶体微晶状态分散的固态溶液。 固体分散体成型技术 熔融法：适合热稳定药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、聚櫞酸类、糖类水溶载体（操作的关键是由高温迅速冷却，以达到高度的过饱和状态，最适宜的剂型是滴丸） 药物+载体加热熔融药载熔融液骤冷速搅固化物放置固体分散体（粉碎－制剂） 固体分散体成型技术 溶剂—熔融法：本法适用于某些液体药（鱼肝油、VA、VD、VE及热不稳定的固体药物。小剂量（﹤50mg)药物。 药物+溶剂（少许）－药液+熔融载体液－－混合液蒸去溶剂、冷却固化、放置－－固体分散体 溶剂：选毒性低的。载体：同熔融法：水溶、mp↓ 溶剂－喷雾（冷冻）干燥法：适于易分解氧化热不稳药（酮洛芬、红霉素、双香豆素；载体有PVP、PEG、乳糖甘露醇纤维素丙烯酸树脂等 研磨法：药物+载体－－混合物强力持久研磨固体分散体 载体有微晶纤维素、乳糖、