肠球菌致病机理研究进展.pdfVIP

肠球菌致病机理的研究进展+ 马立艳 (首都医科大学附属北京友谊医院检验科) 肠球菌(Enterococcus)已经成为医院感染的常见条件致病菌，通常引起尿道感染、 腹腔感染、伤口感染、菌血症等，主要见于免疫力低下或过量使用抗菌素的病人n1，也可 导致败血症、心内膜炎等危及生命，死亡率达21～27．5％他1。在肠球菌感染临床分离菌株 中，粪肠球菌最为常见，外周留置导管是主要的危险因素。由于肠球菌具有天然耐药和获 得性耐药的特性，使所致医院感染成为临床治疗棘手的问题之一，越来越受到人们的重视。 对肠球菌致病机理的研究多集中于粪肠球菌，有关屎肠球菌的研究相对较少，本文就肠球 菌致病机理的研究进展进行综述。 l致病基因及其蛋白物质 1．1细胞溶解素(Cytolysin，Cyl)： 从1934年E．W．Todd开始研究细胞溶解素Cyl至今，已证实它是一种由两个结构亚单 位组成的细菌外毒素，属于A型lantibiotic(具有溶解细胞活性，是细菌核糖体上合成 的一种肽)b1，对真核细胞和原核细胞均有溶解作用，是肠球菌感染的致病物质之一，可 以加重肠球菌感染的严重程度。最新研究发现，在细胞溶解素基因cyl的上游存在两个新 的开放型阅读框一一细胞溶解素抑制基因cylR。和cylRz，参与调控细胞溶解素基因的表 达‘“。 ． 1．1．1细胞溶解素基因的结构及表达 细胞溶解素基因位于肠球菌信息素应答质粒或染色体上，由六个部分组成n¨“：结构 转运基因cylB，激活基因cylA和免疫 基因两个亚单位cylL。和cylL。，修饰基因cylM， 基因cyll。基因表达时，首先在核糖体上合成无活性的结构蛋白前体CylL，’和CylL；+，然 后二者在修饰蛋白CylM和转运蛋白CylB的作用下生成结构蛋白中问产物CylLI’和 CylL。’并分泌到肠球菌细胞外bml，最后由激活蛋白CylA从CylL·’和CylL。’的氨基末 端各酶切去6个氨基酸，生成具有溶解细胞活性的结构蛋白CylL。”和CylL。”(见图1)∞1。 免疫蛋白CylI位于细胞膜上，富有疏水氨基酸，可以保护肠球菌免受自身分泌细胞溶解 素的溶解‘川引。 1．1．2细胞溶解素基因的表达调控及细胞溶解素的致病作用 细胞溶解素基因的表达由结构蛋白亚单位CylLs”正向调控，由细胞溶解素抑制蛋白 197 CylR。和CylR。负向调控。当CylR。和CylRz结合在启动子pL上时，就抑制细胞溶解素基因 的转录(见图2)，但如果cylR。或cylR。任意一个发生基因突变则抑制作用完全消除H1。 当CylLs”在肠球菌外积聚到阈值密度时，就结合在CylR。和CylRz上，使之从pL上脱离， 促进转录启动聆1。当CylLs”低于阈值密度时，在宿主无病损的部位肠球菌并不表达细胞 溶解素，但在宿主已发生病损的部位(如容易发生血管内凝集的部位或心脏瓣膜赘生物 上)，肠球菌就会高度表达细胞溶解素，破坏宿主细胞。DayAM等哺1发现在厌氧环境中启 动子P。的活性显著增强(高达8．6倍)，溶血明显，这是首次报道氧对肠球菌致病基因表 达具有调控作用。细胞溶解素不仅溶解某些G+细菌(如李斯特菌)，还可作用于红细胞及 其它真核细胞的膜靶位，在胞浆膜上形成小孔，引起胞浆膜破裂，小分子物质溢出，造成 宿主细胞损伤。 木基金项目：北京市自然科学基金项目资助(7012013) 1．2明胶酶(Gelatinase，GelE) 明胶酶GelE是一种Zn+金属蛋白酶，可以酶解宿主细胞壁和细胞间质中的胶原蛋白 等，与肠球菌向感染灶周围扩散有关。 1．2．1明胶酶基因的结构及表达调控 明胶酶基因gelE位于肠球菌染色体上，长度约1530个碱基，上游是粪肠球菌调节 因子基因fsr和三个启动子，在转录水平调控明胶酶基因的表达；下游是丝氨酸蛋白酶基 因sprE，由855个碱基组成，与肠球菌损伤宿主组织有关…阳m1。粪肠球菌调节因子基因 之前…㈨㈨。对于明胶酶的产生， fsr和gelE缺一不可…。fsr密度依赖应答系统正向调 酸蛋白激酶FsrC组成的双成分调节系统。当细菌数量逐渐增加达到阈值密度时，fsr表 达活跃，激活明胶酶生物合成信息素GBAP(与fsrB编码的FsrB羧基末端242