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第九节 细胞周期与肿瘤 1、细胞周期（cell cycle）：是指一个细胞经生长、分裂形成两个细胞所经历的全过程， 即细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的全过程。分为间期与分裂期两个阶段。 间期又分为三期、即 DNA 合成前期（G1 期）、DNA 合成期（S 期）与 DNA 合成后期（G2 期）。M 期：细胞分裂期。G0 期：暂时离开细胞周期，停止细胞分裂，去执行一定生 物学功能的细胞所处的时期。 2、与细胞周期调控有关的分子： 与细胞周期调控有关的分子主要有三大类：细胞周期蛋白（cyclins）、细胞周期素依赖 激酶(CDKs)和③细胞周期依赖性激酶抑制剂（CDKIs）。这些基因被称为细胞周期基因(Cdc)， 其中 CDK 是调控网络的核心，cyclin 对CDK 具有正调控作用，CDKI对 CDK具有负调控作用， 三者共同构成了细胞周期调控的分子基础。 （1）细胞周期蛋白（cyclin）：至少发现有 11 种不同的 cyclin，分别为 A、B1、B2、C、 D1、D2、D3、E、F、G和 H。 ①G1 期胞周期蛋白：作用在 G1 期或 G1/S 交界期，启动细胞周期和促进 DNA 合成的cyclin， G1 期是增殖细胞唯一能接受从外界传入的增殖或抑制增殖信号的时期。包括：cyclin D (cyclin D1 ，cyclinD2 ，cyclin D3)、cyclin C ，cyclin E(cyclin E 1，cyclin E 2)。 cyclln D1 的功能主要是促进细胞增殖，是 G1 期细胞增殖信号的关键蛋白质，被视为癌基 因，其过度表达可致细胞增殖失控而恶性化。 ②M 期细胞周期蛋白：在 G2／M 交界期诱导细胞分裂的 cyclin。包括 cyclin A 、B。 （2）细胞周期素依赖激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)： CDK 是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括 CDK1—7 种。CDK 的主要生物学作用是启动 DNA 的复制和诱发细胞的有丝分裂，以复合物形式出现。 （3）细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKIs） CDKIs 是 Cdk 的负调节因子，拮抗 Cyclin 的作用，阻止细胞经过检验点 。根据 CDKIs 的结构和作用的 CDK，分为有 2 个蛋白家族： ①Ink4(Inhibitor of cdk 4)家族：如 P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特异 性抑制 cdk4-cyclin D1、cdk6-cyclin D1 复合物。 ②CIP/KIP家族：包括P21cip1、P27kip1、P57kip2等，能抑制大多数CDK的激酶活性，P21cip1 还能与 DNA聚合酶 δ 的辅助因子 PCNA（proliferating cell nuclear antigen）结合，直 接抑制 DNA的合成 。 （4）细胞转录因子（E2F ）：在许多 DNA 合成基因和细胞生长调控基因的启动子中均含有 E2F 的位点，E2F 可以直接活化这些基因，启动 DNA 合成使细胞进入 S 期。 在 E2F 基因活化转录功能区内有一段 18 个氨基酸的序列可与 Rb 结合，Rb 通过与 E2F 功能区的结合遮盖其功能区，抑制其活性转录功能，抑制 DNA 合成。 （5）Rb 基因：Rb 基因位于人类染色体 13q14，其转录产物 Rb 蛋白是主要的转录信号连接 物，在细胞周期中起制动器功能。 它能与转录因子 E2F 结合并阻止相应基因转录表达，从而抑制细胞生长。 （6）M 期促进因子 （M phrase-promoting factor，MPF）：由两个亚基组成，是由 Cdk1 和 周期蛋白 B 组成的复合物。其中周期蛋白为调节亚基。能够促使染色体凝集，使细胞由 G2 期进入 M 期的因子。 （7）ATM/ATR 激酶：ATM及 ATR 在结构与磷酸肌醇激酶家族相似，但功能上属于蛋白质激酶， 是直接感受 DNA 双链断裂损伤和启动各种 DNA 损伤信号反应通路的主开关分子。 3、细胞周期的调控： 细胞周期能够严格按照 G1→S→G2→M 的顺序运转是与相关调控基因的有序表达分不开 的。细胞周期的调控可分为外源和内源性调控，外源性调控主要是细胞因子以及其它外界刺 激引起；内源性调控主要是通过 Cyclin-CDK-CDI 的网络调控来实现。真核生物细胞有丝分 裂有两个关键过程，即 DNA 合成（G1 → S 期）和姐妹染色单体均衡地分配到子细胞