先天性肾上腺增生症病因及病理机制.docVIP

先天性肾上腺增生症 先天性肾上腺增生症，包括21羟化酶缺陷症、17(－羟化酶缺陷症、11(－羟化酶缺陷症、3(-羟类固醇脱氢酶缺陷症、类脂性肾病。 21羟化酶缺陷症是最为常见的先天性肾上腺增生。21羟化酶作用是使孕酮和17－羟孕酮转变为去氧皮质酮和去氧皮质醇，当21羟化酶缺陷时，其前体物质孕酮和17－羟孕酮增多，进一步分别转变为脱氢表雄酮和雄烯二酮，雄烯二酮再进一步转变为睾酮，故男性病人表现为性早熟，女性病人表现为男性化（女性假两性畸形）。另外，21羟化酶缺陷症的临床表现，还与酶活性改变程度有关。如果酶活性完全丧失，表现为严重的失盐型。19例病人的临床资料为，16例女性，3例男性，平均年龄18岁，身高154cm，女性全部表现有原发性闭经，阴蒂肥大，乳房不发育。实验室检查为睾酮5.4ug/L,孕酮 17ug/L, 17-OHP 63.4ug/L，DHEAS 338ug/L，ACTH 478ng/L。ACTH兴奋试验17OHP和DHEAS进一步增加。所有19例病人都给予糖皮质激素治疗。治疗后随访显示：皮肤症状最先改变，治疗3月后80％患者出现月经来潮，而乳腺发育以及多毛等症状需要较长时间得以改善。实验室检查中17OHP以及睾酮水平是是检测替代水平以及临床症状改善的有效指标。 非经典型21OHD在不同人群中所报道的发生率存在很大的差异（0.1-1.0％），而在高雄激素血症的妇女中可达1-10%；由于症状隐匿，临床上有相当一部分非经典型21OHD患者被误诊或漏诊。同时，由此而引起的慢性高雄激素血症与胰岛素抵抗及其他代谢紊乱的发生关系密切，危害极大。因此非经典型21OHD的诊治应当引起足够的重视。我们收治一例以高血压就诊的非经典型21OHD患者。该患者为老年女性,以高血压；基础激素测定示睾酮17OHP）等明显高于正常水平；双侧肾上腺增生；该突变类型尚未见文献报道。检测到6种型，其中5种类型国内外未见报道是最常见的突变类型（5/14，36％）。F453S位点突变所致的患者临床表现较其他明显为轻。以野生型CYP17A1载体为模板定点诱变F453S和P434两种临床表现完全不同的基因，瞬时转染COS-7细胞体外表达，测定不同突变位点CYP17A1酶活性。发现F453S的17羟化酶活性为野生型的29％，而17，20裂解酶活性为9％，而症状典型的P434L分别仅为6.1％和1.9％F453S突变患者出现不典型临床表现的原因，是其基因突变位点并没有完全使酶活性丧失。为揭位点对蛋白功能影响机制，CYP3A4 (PDB accession code: 1tqn)天然结构为模板，利用多种生物学软件P45017蛋白三维结构。并对相关突变位点进行了分析。P434所在的β折叠位于血红蛋白的下方，而且脯氨酸对于折叠转角的形成是非常重要的。当脯氨酸突变为赖氨酸时，失去了与血红蛋白形成氢键的能力，破坏了保守的β折叠的转角，使蛋白的活性中心发生改变，从而影响到蛋白功能。F453位于靠近功能辅基血红素的一个笔直的α螺旋中部，苯丙氨酸的苯环是游离的，未与其他氨基酸形成化学键。而当苯丙氨酸突变为丝氨酸时，即与449位的精氨酸形成新的氢键，使得原笔直的α螺旋出现轻微背曲，轻微地影响到血红素的结合，从而对蛋白的功能构成一定的影响