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万古霉素在成年病人中的治疗监测 　 Michael?Rybak，?Ben?Lomaestro，?John?C.?Rotschafer，?Robert?Moellering?Jr.，?William?Craig， Marianne?Billeter，?Joseph?R.?Dalovisio，?and?Donald?P.?Levine Am?J?Health-Syst?Pharm.?2009年;?66:82-98 　 在临床使用近50年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 多年以来，万古霉素一直是研究最为广泛的抗菌药物之一。在不同的病人人群中进行了大量的药动学研究，市售的试剂盒使测定血药浓度非常方便，上述条件使医生能够将万古霉素血药浓度准确地控制在一个较窄的范围内。很多医务人员认为通过血药浓度调整给药剂量，在获得有效药物浓度的同时，可有效降低药物耳肾毒性。但是必须提出的是，常规监测万古霉素血药浓度并调整给药剂量的临床意义尚存争议[5-9]。矛盾主要表现在万古霉素血药浓度是否能够真正用于预测或者预防药物相关毒性，是否能够作为判断治疗效果的指标。近期研究发现，在常规用量（1g/12hr或者15mg/kg/12hr）的前提下，万古霉素的耳肾毒性很低，除非病人同时使用已知肾毒性药物或者大剂量用药[10-12]。本文将对万古霉素血药浓度监测相关文献进行评价讨论，在现有依据上提出相关建议。 指南编写过程 这是一份由美国医院药师学会(ASHP)，美国感染病协会(IDSA)和感染病药师协会(SIDP)共同制定的指南。编写委员会成员分工负责万古霉素监测相关不同课题。编写委员会所有成员对参考文献进行浏览，随后ASHP、IDSA， 通过PubMed进行检索，检索词包括:万古霉素的药代动力学，药效学，疗效，耐药性和毒性.检索范围是1958年到2008年之间所有英文文献。根据加拿大医学协会制定的分级标准（表1?）[13]，对提出建议的依据和建议内容进行分级。专家小组的建议见表2?. 本指南具有局限性，针对万古霉素监测相关前瞻性、随机临床研究非常少，绝大多数研究都是关于万古霉素治疗金葡菌感染的描述性、观察性研究。本指南不涉及小儿病人的万古霉素监测. 概述：万古霉素药代动力学和药效学特性 利用先进的药代动力学研究方法（例如Bayesian法和非室模型）推导万古霉素药物代谢动力学参数。万古霉素的血药浓度随时间的变化很复杂，曾被描述为一室模型、二室模型和三室模型。肾功能正常的病人，α-分布相历时30分钟到1?小时，β?-消除相半衰期为6小时至12小时.表观分布容积为0.4～1L/kg[14-18]。 万古霉素的血浆蛋白结合率不同报道差异很大，通常报道值为50%～55%[19，20]?。万古霉素的对不同组织的穿透能力差异很大，并受到炎症反应和疾病状态影响。例如，?据报道，不存在脑膜炎时，脑脊液中万古霉素浓度为0到4mg/L左右，存在脑膜炎时，万古霉素浓度范围为6.4到11.1mg/L?[21]。万古霉素在皮肤的分布受到疾病状态的影响，糖尿病病人皮肤药物浓度低（中位数0.1mg/L，范围0.01～0.45mg/L），非糖尿病病人皮肤药物浓度稍高（中位数，0.3mg/L;?范围0.46～0.94mg/L），药物组织浓度与血药浓度的比值，糖尿病人低于非糖尿病人[21]。对健康志愿者和病人的研究发现，?肺组织中的万古霉素浓度是同期血药浓度的5％至41％?[5，?6，22，23]。严重创伤病人，呼吸道粘膜上皮内层粘液（Epithelial?lining?fluid，ELFELF药物浓度的比值为6:1?[23，24]?。 表1. 对建议的可靠性和建议强烈程度的分级13 建议的可靠性????????????????????????依据类型 级别 ???????????????????????????????????????????????????????????????????????? Ⅰ????????证据来源于至少一个设计科学的的随机对照试验? ????????????????????????????????????????????????????????????????? ??????Ⅱ????????证据来源于至少一个设计良好的临床试验，但不是随机临床试验;?或者来源于队列研究或病例对照分析研究（最好是多中心的临床研究）;或者来源于从多个纵向调查（multiple?time?series）;或者试验虽未设对照组，但研究结果非常明确 ????????????????????????????????????????????????????????????????? Ⅲ???????证据来自权威专家的意见，?或者临床经验、描述性研究、专家委员会的报告 ??????????