乳癌相关分子标记物研究进展.docVIP

［关键词］ 乳腺肿瘤;基因，BRCA-2; 基因，p53;基因，erbB;综述 乳癌是妇女常见的恶性肿瘤，近年来发病率有上升趋势，严重危害妇女健康。随着分子生物学技术的应用，对乳癌的生物特征也有了进一步的了解。本文就乳癌相关分子标记物研究进展综述如下。 1 BRCA1和BRCA2基因 早期研究证实，家族史是乳癌重要的危险因素之一，目前，对这些家族的分子生物学研究已发现了几种有缺陷的肿瘤抑制基因，其中包括BRCA1和BRCA2基因。BRCA1位于染色体17q21，是一种肿瘤抑制基因。乳癌的遗传易感性是由于胚系中BRCA1的一个等位基因灭活，随之而发生机体乳腺组织中另一个等位基因丢失的结果。BRCA1单基因突变明显增加了女性发生乳癌或卵巢癌的危险性。最近研究显示，BRCA1在人类乳癌形成和细胞分化中起重要作用［1］。BRCA1编码蛋白在细胞转录调节和DNA修复中有多种特殊的作用，BRCA1突变消弱了这些功能，从而增加乳癌发病的危险度。大多数有BRCA1基因突变的乳癌和卵巢癌伴有p53基因突变，因此p53基因正常功能的缺失似乎是BRCA1突变细胞生长的先决条件。BRCA1、BRCA2和遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC）相关基因（HNPCC-relatedgenes）被认为是基因的看护者，它们在DNA修复中起重要作用，维持基因组的完整。另一种乳癌易感性基因BRCA-定位于染色体13q12-13区域。与BRCA1基因相似，BRCA2基因亦被认为是抑癌基因。研究表明，BRCA2相关性乳癌与BRCA1相关性乳癌所占比例大致相同，BRCA2同样使女性早发乳癌危险性升高，并且遗传性BRCA2突变也与乳癌组织学分级高有关［2］。对于家族性及非家族性乳癌病例，进行BRCA1/BRCA2突变筛选，不仅有助于乳癌的预防，继发肿瘤的早期检测，而且有利于BRCA1/BRCA2基因突变的乳癌病人的一、二级亲属的遗传咨询。同时将BRCA1/BRCA2突变结合传统的预后指标如淋巴结转移及ER、PR状况等，将有效地对病人进行预后分析，指导临床。 2 p53基因 p53基因是研究最为广泛的抑癌基因。野生型p53基因在细胞周期中起到“分子警察”的作用。当DNA受到损 害时，p53基因作为一种细胞周期调控点，可能通过诱导一种暂时性G1 停顿而使受损DNA得以修复，或者通过促凋亡作用而消除受损细胞［3］，这样确保了基因组的完整性。而突变型p53基因不能介导上述任何一种效应。因此，p53基因在细胞增殖调控中保护作用丢失是许多肿瘤发生的早期事件。p53基因畸变在乳癌发病中有重要作用。研究表明，p53基因突变倾向于在恶性进展的早期发生，并且在具有乳癌家族史的乳癌病人中p53基因突变频率高达58%，在散发性乳癌中则达30%～50%。1991年IWAYA等［4］提出乳癌中畸变P53蛋白表达与乳癌浸润性增加和预后不良相关。近年来的研究表明，p53基因具有多种功能:调节转录，稳定基因组，抑制细胞周期进展，促进凋亡，甚至还可能抑制血管形成。而多种抗癌化疗药物都是通过损伤DNA进而促发凋亡来达到治疗效应的。因此，p53基因功能灭活不仅提示预后不良，还可能导致对凋亡的抵抗。 3 erbB癌基因 erbB-l的基因产物表皮生长因子受体（EGFR）是一种具备酪氨酸激酶活性的跨膜受体，在与相应配体表皮生长因子（EGF）、转化生长因子幔═GF幔┑冉岷现螅岽碳な芴宓睦野彼峒っ福贾率芴灞旧砑跋赴诘鞍字世野彼岵谢姿峄庑┑鞍鬃魑诙攀梗斡胂赴至选⒃鲋场Ｖ琢鱿赴勺苑置诖罅康腅GF、TGF岬壬ひ蜃樱饔糜谥琢鱿赴陨恚蛊湓鲋场Ｕ庵肿苑置谧饔靡驯蝗衔悄承┲琢龇⑸Э卦鲋车脑颉GFR在正常乳腺组织及乳癌中均有表达，在转移灶中表达更高。多项研究证明，EGFR与预后不良的因素，如类固醇激素受体缺乏，淋巴结状况，组织学分级等相关，是乳癌的一种独立预后预测因素。erbB-2（HER2/neu）基因首先从化学物质刺激诱发的大鼠神经母细胞瘤的DNA中成功分离，其为表皮生长因子受体家族成员之一。该基因定位于人染色体17q21，编码跨膜糖蛋白P185。P185蛋白是由125个氨基酸组成的酪氨酸激酶受体，在羧基端有自身磷酸化位点［5］。HER-2/neu基因是一种原癌基因。在乳癌中HER-2/neu基因扩增或过表达，预示病人术后肿瘤易早期复发且生存期缩短［6］，且与病理分级也相关，随着其阳性表达率的增加，病理分级也增高。HER-2/neu基因扩增或过表达的乳癌病人用常规剂量化疗药物治疗，疗效降低。在治疗方面，采用抗HER-2/neu基因的单克隆抗体进行抗基因治疗，已应用于三期临床，对于HER-2/neu基因过表达且伴有腋淋巴结转移的乳癌，