信号转导子和转录激活子6、过氧化物酶体增殖活化体受体-γ及支气管哮喘.docVIP

信号转导子和转录激活子6、过氧化物酶体增殖活化体受体-γ与支气管哮喘 　　作者：杨海华，向旭东 　作者单位： 410110 湖南长沙，中南大学湘雅二医院呼吸内科 　　[摘要] Th1/Th2细胞比例失调和Th2细胞优势分化是支气管哮喘发病的主要机制。信号转导子和转录激活子6(STAT6)是Th2细胞特异性转录因子，被IL-4等激活后诱导相关炎症基因的表达：STAT6信号通路在支气管哮喘气道炎症和高反应性中起重要作用。过氧化物酶体增殖活化体受体-Γ(PPAR-Γ)可通过抑制炎症信号通路，减轻气道炎症并抑制气道重构等。本文综述了STAT6在哮喘炎症中的作用及PPAR-Γ对支气管哮喘炎症等方面的影响，为哮喘的临床治疗提供新的思路。 　　[关键词] 支气管哮喘;信号转导子和转录激活子6;过氧化物酶体增殖活化体受体-Γ 　　支气管哮喘(哮喘)是由多种细胞(T淋巴细胞、嗜酸粒细胞等)和细胞组分参与的慢性气管炎症疾病;Th1/Th2细胞比例失调和Th2细胞优势分化是哮喘发病的免疫学基础。信号转导子和转录激活子(STATs)是参与基因转录调控的蛋白质家族。STAT6是STATs家族成员之一，它被IL-4等激活后可以促进多种炎症基因的转录，介导气道炎症和高反应性。大量研究发现，PPAR-Γ能抑制多种炎症因子、炎症介质的释放与表达，此外它还可抑制多种炎症细胞的功能，从而发挥减轻气道炎症并抑制气道重构等功能。因此，PPAR-Γ有望成为新一代有效治疗哮喘的药物。现重点介绍STAT6、PPAR-Γ及二者在哮喘中的作用。 　　1 STAT6 　　1.1 STAT6概述 STATs是一类具有信号传导和转录活化的胞浆蛋白家族，其家庭成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5、STAT6。除STAT4的分布有明显局限外，其余STAT蛋白均分布广泛。JAKs是一类能与受体结合的蛋白酪氨酸激酶;JAK被激活后使STAT磷酸化活化，从而发挥信号传导和转录功能。JAK-STAT信号通路已是细胞因子信息内传最重要的一条途径[1]。 　　STAT6是STATs成员之一，它在胞质内以一种潜伏的单体形式存在。STAT6可被IL-4、IL-13激活，且在有IL-4存在条件下，可持续活化72 h[2]。当IL-4、IL-13同细胞膜上的IL-4 RΑ链发生结合后，引起酪氨酸系统(JAKs)的激活，继而使胞浆内STAT6的Y641位点上的酪氨酸残基磷酸化而激活，进入细胞核内与特定的DNA位点结合，诱导IL-4、IL-13相关基因的转录表达，如促进Th2优势免疫应答，促进IgE分泌等。 　　1.2 STAT6与哮喘 许多研究表明，STAT6与哮喘的发病机制密切相关。Lings[3]等对哮喘病人支气管活检后行免疫组化检查发现，气道上皮的胞浆及胞核中有大量的STAT6表达，且重度哮喘气道上皮STAT6的表达水平明显高于轻度哮喘。Christodoulopoulos[4]等研究表明，不同类型哮喘病人STAT6表达增强的程度不一样;变应性哮喘 STAT6的表达明显强于非变应性哮喘。STAT6是重要的炎症转录因子，它在哮喘中发挥如下作用。 　　1.2.1 促进Th2优势免疫应答，使Th1/Th2比例失调 CD4+辅助性T淋巴细胞(Th)依据其分泌的细胞因子不同分为Th1和Th2两种细胞亚型。Th1主要分泌IL-2、IL-12、IFN-Γ等。Th2主要分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等。STAT6是Th2细胞特异性转录因子，它被激活后可促进Th2细胞的增殖、分化、招募和Th2型细胞因子的产生，导致Th2优势免疫应答。Mathew等研究报道，将在体外经特定抗原处理且分化好的鼠Th2(STAT-6+/+)细胞分别转染入STAT-6+/+和STAT-6-/-小鼠体内，再予OVA诱发小鼠哮喘后发现，与 STAT-6+/+小鼠相比，STAT-6-/-小鼠Th2细胞的招募、分化和产生Th2型细胞因子的功能明显减弱，同时气道的高反应性也明显减轻[5]。Wang等[6]实验发现，用寡核苷酸阻碍STAT-6结合活性可阻断IL-4引起的Th2细胞反应。以上说明STAT-6信号通路在Th2免疫应答中起关键作用，它介导了哮喘发病机制中Th1/Th2细胞比例失调的重要环节。 　　1.2.2 调节嗜酸粒细胞(ESO)参与气道炎症 ESO是哮喘发病机制中最主要的炎症细胞。嗜酸粒细胞趋化因子(Eotaxin)是调节ESO的活化和局部浸润的关键因子。Matsukura等[7]报道，经IL-4等刺激的人类气道上皮细胞可通过NF-ΚB与STAT-6的联合作用，促进Eotaxin基因的转录，从而调节嗜酸粒细胞趋化