瑞芬太尼的临床药理学.docVIP

瑞芬太尼的临床药理学 王中玉 张卫 郑州大学第一附属医院麻醉科 450052 瑞芬太尼是哌啶(Piperidine)衍生物,化学名为3-{-4methoxyc-arbonyl-4-[(L-oxo-propyl)-phenylamino]-L-piperidine}Propanoic acid methyl ester.中文名为3-{4-甲氧羰基-4-[( L-氧丙基)-苄氨基]-L-六氢吡啶}丙酸甲基酯，药用其盐酸盐,为白色冻干粉剂。瑞芬太尼对μ阿片受体有强亲和力,而对σ和κ受体的亲和力较低。对非阿片受体无明显的结合。纳络酮为它的竞争性拮抗剂。其主要代谢产物为羧酸代谢产物,称瑞芬太尼酸,此酸对μ、σ和κ受体的结合是相似的,但它的结合强度仅为母体的1/800～1/2000。瑞芬太尼的药理性质和其他的μ受体激动剂如阿芬太尼相似[1]。药理学一．药代动力学特点瑞芬太尼的药代动力学属三室模型，分布半衰期(t1/2α)0.5～1.5 min,消除半衰期(t1/2β)5～8min, 血浆和效应部位之间的平衡浓度半时值（t1/2keo）平均为1.3 min,稳态分布容积(Vdss)0.2～0.3 L·kg-1, 血浆清除率(CL)30～40 ml·min-1·kg-1,持续输注半衰期(context-sensitve half time,t1/2cs)3~5 min。血浆蛋白结合率约为92%。1．分布瑞芬太尼静脉注射后起效快，单次注射后的峰浓度时间为1.5 min,而芬太尼和吗啡的达峰浓度时间分别为3～4 min和20 min。瑞芬太尼体内分布的变化主要表现在婴幼儿期和老年期。小儿体液总量、细胞外液量和血容量与体重之比大于成人，药物在细胞外液中被稀释，静脉给药时分布容积较大，婴儿期的分布半衰期最长，稳态表观分布容积（Vdss）最大。2月幼儿比年长儿分布容积要大。对新生儿和婴幼儿组的研究显示，与成人和年长儿比较，瑞芬太尼在低龄组小儿中分布容积更大。同时小儿皮下脂肪少，脂溶性药物的表观分布容积（Vd）减小。Vd的变化将直接影响药物的体内分布和消除。在2～12岁的儿童中，此药的分布已近似成人。对于老年人，由于体液量的减少一般达15%左右，所以瑞芬太尼的分布容积较小，廓清率也低。2．代谢瑞芬太尼的化学结构为哌啶环上连接一个酯的结构,容易被血液和组织中的非特异性酯酶水解,水解的廓清终末T1/2为8.8～40 min, 清除率是肝血流的数倍，以肝外代谢为主，若血浆胆碱酯酶受到抑制或功能不良时,它的分解并不受到影响。总体的药代动力学研究证明各年龄组药物的半衰期相似（3.4～5.7 min）。3．排泄瑞芬太尼由于其独特的代谢方式，几乎不受肾功能改变的影响。对于中重度肾衰病人，尽管其代谢产物瑞芬太尼酸在体内蓄积，但瑞芬太尼酸基本无阿片类作用，所以临床剂量范围内瑞芬太尼的代谢基本不影响肾功能，也不受肾功能的影响。二．药效学特点瑞芬太尼的止痛作用是剂量依赖型的,有封顶效应(ceiling effects),当瑞芬太尼血浆浓度达到5～8 ?g·L-1时,作用达到顶峰,相当于成人剂量0.2～1.0 ?g·kg-1·min-1。而芬太尼为2～3 ?g·L-1。以剂量作比较,瑞芬太尼的止痛作用为阿芬太尼的20～30倍，芬太尼的1.2倍。瑞芬太尼的意识丧失剂量的ＥＤ50为12 ?g·L-1,而阿芬太尼为176 ?g·L-1。瑞芬太尼对呼吸抑制作用为阿芬太尼的10～20倍。在66%氧化亚氮(nitrous oxide)麻醉下,瑞芬太尼的ＥＤ50为0.1 ?g·kg-1·min-1,ＥＤ80为0.5 ?g·kg-1·min-1。瑞芬太尼抑制切皮等伤害性刺激的CP50 (指在此血浆浓度时,50%病人对切皮无血流动力学、交感和躯体反应)为4～6 ?g·L-1,而阿芬太尼为90 ?g·L-1 (全血),芬太尼为4.12 ?g·L-1 (血浆) [1]。维持自主通气的CP50为2~3 ?g·L-1、使异氟烷MAC值减少50%的CP50 时1.37 ?g·L-1 [2]。对血液动力学的影响瑞芬太尼对血流动力学的影响是剂量依赖型的。临床麻醉镇痛剂量的瑞芬太尼对循环交感神经末梢无影响。瑞芬太尼对局部血管紧张度的直接影响可能是造成低血压的主要原因[3]。静注2 μg·kg-1使收缩压和心率有轻微的变化，当静注瑞芬太尼≤10 μg/kg可使血压下降10%～40%，心率轻微减慢。瑞芬太尼和其他药物合用时，可引起血压较大幅度的降低和明显的心动过缓。格隆溴铵(glycopyrronium bromide,商品名胃长宁)可以预防。对呼吸功能的影响瑞芬太尼对呼吸的抑制也是剂量依赖型的。对呼吸的影响还取决于诸如年龄、内科一般情况、疼痛和其他刺激因素等。随着瑞芬太尼剂量的增