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氯胺酮临床应用研究进展 摘要 氯胺酮是苯环已哌啶类静脉麻醉药, 镇痛作用强、呼吸抑制轻、循环轻度兴奋，是NMDA 受体拮抗剂。它除传统的麻醉镇痛作用外还具有抗炎、脑保护、解除支气管痉挛、超前镇痛，以及具有类似抗抑郁药的临床作用等生物活性。氯胺酮临床应用的副作用表现为谵妄、恶梦、恐惧,并呈现木僵样状态。虽然光镜下看不出氯胺酮对脊髓有何损害，但血脑障碍研究显示鞘内氯胺酮有神经毒性表现。 关键词 氯胺酮； 镇痛； 脑保护； 抗炎. 氯胺酮( Ketamine , Ket) 属苯环已哌啶类静脉麻醉药,基本结构为环已胺,1965 年由Domino 等引入临床,因其镇痛作用强、呼吸抑制轻、循环轻度兴奋而至今在麻醉药中享有重要的地位,特别是小儿麻醉，是唯一被美国FDA 认可的NMDA 受体拮抗剂。最近对其分子水平的研究表明,氯胺酮除传统的麻醉镇痛作用外还具有抗炎、脑保护、解除支气管痉挛、超前镇痛等生物活性。 氯胺酮镇痛作用 氯胺酮作用机制复杂,涉及NMDA 受体、阿片类受体、单胺类受体、乙酰胆硷受体和电压门控通道等,目前认为氯胺酮产生麻醉作用的关键与NMDA 受体有关。 1) 氯胺酮是NMDA 受体的非竞争性拮抗剂,作用于NMDA 受体的苯环已啶结合位点,缩短NMDA 受体通道的开放时间、减少了通道开放的频率,从而阻碍突触的兴奋性传递[1 ] 。 2) 1993 年Trujillo 等发现氯胺酮可与阿片受体相互发生作用,抑制阿片类药物的耐受和依赖。临床上小剂量的氯胺酮和阿片类药物联用可增强吗啡类药物的镇痛效应,减少吗啡类药的用量,对下肢血栓性脉管炎及带状疱疹的疼痛吗啡类药物往往效果不甚理想,而氯胺酮对这类疼痛仍然有良好的镇痛效果[2 ] 。 3) 单胺能受体(包括去甲肾上腺素能、多巴胺能、5 - HT 能) 上有氯胺酮的结合位点,氯胺酮与其结合,抑制单胺类神经递质的再摄取,进而增强中枢疼痛下行性抑制系统, 4) 氯胺酮可作用于MI 受体,有人认为是MI受体的拮抗剂,表现抗胆硷能症状(麻醉后谵妄、支气管扩张和拟交感作用) ,氯胺酮麻醉可被抗胆硷酯酶药物逆转[3 ] 氯胺酮与超前镇痛　NMDA 受体可能与疼痛的记忆有关,这种记忆能使中枢神经系统(CNS) 对疼痛处于高敏状态,并刺激神经系统产生新的疼痛,称为疼痛的多级放大。氯胺酮不仅能阻止CNS 敏感性的产生,而且能消除已建立的CNS 高敏状态,减少术后镇痛需求,称为超前镇痛或预镇痛[4] 。Huhn 等在上腹部肿瘤手术病人,于麻醉前硬膜外注入2mg 吗啡和60mg 氯胺酮, 显示有明显的超前镇痛作用。Fu 等研究证实小剂量 (0. 25mg/ kg～0. 5mg/ kg) 氯胺酮即有显著的预镇痛效果(术后吗啡用量减少40 %～60 %) ,维持较长时间(大于6h) ,且无显著的副作用[5] 。Waler等[6]给鼠鞘内注射生理盐水，右旋或左旋氯胺酮，观察氯胺酮对爱兰台胶所致的炎性痛觉高敏反应的作用结果：生理盐水无效，左旋氯胺酮只有在500μg时才有效，而右旋氯胺酮在10μg、15μg、100μg均有明显的抗痛作用。一方面提示鞘内注射氯胺酮有减轻疼痛反应的作用。另一方面提示氯胺酮的镇痛效果与其旋性质有关。Alam等[7]把54只Wasstar鼠等量分成9组，分别从硬膜外或静脉给予不同剂量的氯胺酮，以观察氯胺酮对抗内脏感觉刺激和躯体感觉刺激引起的反应的作用。结果发现静脉和硬膜外氯胺酮均能对抗内脏和躯体刺激反应，对抗内脏刺激反应用药量偏高，而硬膜外用药量较少[7]。 2 氯胺酮抗炎作用 氯胺酮的抗炎机制　目前认为氯胺酮可阻止内质网中Ca2 + 的释放及受体介导的Ca2 + 的内流,降低细胞内Ca2 + 浓度[8 ] ,明显提高细胞内cAMP的含量,进而抑制细胞产生过多的前炎性细胞因子[9 ] 。另外Weiss 等人认为由于氯胺酮存在酚结构而具有清除氧自由基的作用。由于氯胺酮特有的心血管系统兴奋作用及明显的抗炎作用,近年来被越来越多的人应用于脓毒血症及感染性休克等危重病人的手术麻醉中,已证明氯胺酮对感染性休克病人可减少变力性药物的支持量[10] 。 3 氯胺酮脑保护 氯胺酮的脑保护机制　脑缺血/ 缺氧时NMDA 及其他受体被谷氨酸或门冬氨酸(缺氧时细胞内三羧酸循环障碍,谷氨酸不能被及时脱羧成α-酮戊二酸) 激活,引起Na + 及Ca2 + 跨膜活动并在细胞内聚集,致细胞肿胀并激活细胞内分子变化,终致细胞死亡。氯胺酮及其它NMDA 受体拮抗剂可阻止这一链式反应,呈现潜在的脑保护作用[11 ] 。动物实验表明长期连续静注大剂量氯胺酮能有效减少缺血/ 缺氧后神经损伤。 4氯胺酮的解痉止喘作用　 1978年首次应用氯胺酮治疗支气管哮喘。标准治疗中加入氯胺酮可改善急性哮喘