药物和有氧运动防治糖尿病糖脂代谢紊乱机制研究.docVIP

药物和有氧运动防治糖尿病糖脂代谢紊乱机制的研究 【摘要】：背景：型和型糖尿病的病理机制都是由于胰岛素作用产生障碍，或分泌不足，或信号传导受阻，或发生抵抗等，最终导致体内代谢紊乱，尤其是糖代谢和脂代谢紊乱。降糖新药罗格列酮(PPARγ的激动剂)和有氧运动治疗糖尿病的机理都在于对糖脂代谢紊乱的调节，两者干预糖脂代谢的分子机制的探讨是本研究的核心问题。过氧化物酶体增殖因子活化受体γ亚型(PPARγ)被证明在调节代谢中起重要作用，它是一配体依赖性核内调控因子，调控许多与糖脂代谢相关基因的转录。GLUT4是骨骼肌和脂肪组织细胞内的葡萄糖转运体，在吸收利用葡萄糖中起重要作用。FABPs以L-FABP、H-FABP和A-FABP亚型分别存在于肝脏、肌肉和脂肪组织，负责脂肪酸在胞质内的转运。尽管PPARγ调控GLUT4基因表达的机制还不清楚，GLUT4的表达确实受到PPAKγ激动剂的影响；A-FABP基因是PPARγ直接调控的靶基因，FABPs又作为PPARs激动剂的信号转导媒介，两者有密切的功能联系。因此，我们设想，罗格列酮作为PPARγ的特异性合成配体，有氧运动调动体内脂肪酸作为PPARγ内源性配体，由PPARγ介导对GLUT4和FABPs表达产生影响，从而调节糖脂代谢。对这一设想的论证，至少能从PPARγ、GLUT4和FABPs这三个核受体和载体环节揭示药物和运动干预糖脂代谢的分子机制。目的：研究药物和运动对糖脂代谢的干预作用，并探讨其分子机制。方法：首先，建立实验动物模型，3-4周龄NOD小鼠开始灌喂罗格列酮和施加有氧运动，持续12周，以外观、体重、血糖和腹部脂肪重量判断药物和运动处理鼠与对照鼠的差别。其次，在整体水平测定药物和运动对胰岛组织、血清胰岛素和血液生化指标的影响。第三，在分子水平检测药物和运动对PPARs、GLUT4和FABPsmRNA表达的影响，探讨药物和运动干预糖脂代谢的分子机制。结果：第一，实验动物模型对照组小鼠毛色暗淡不整，体重下降，血糖升高，脂肪萎缩；用药组和运动组小鼠生长状态良好，体重增长较快，没有脂肪萎缩现象，血糖平稳。说明药物和有氧运动产生了有益的干预效果，此三组NOD小鼠可用于后续实验。第二，对照组小鼠发生了不同程度的胰岛炎，用药和运动组小鼠未发生胰岛炎或只有轻度的炎性细胞浸润。对照组小鼠血清胰岛素水平明显低于用药组和运动组小鼠。第三，血液指标显示，对照组小鼠血糖水平显著高于用药和运动组小鼠;血脂状况也较差，TC、TG和LDL都高于用药和运动组，HOL则低于用药和运动组。第四，与对照组相比较，灌喂罗格列酮和有氧运动12周，使肝脏、肌肉和脂肪组织PPAR丫mRNA表达均显著提高;用药和运动组小鼠肌肉和脂肪组织GLUT4mRNA水平较对照组显著升高;用药组和运动组肌肉H--队BP和脂肪A一队BPmRNA水平均较对照组显著升高。结论:对照组NOD小鼠由于发生了不同程度的胰岛炎，p细胞分泌胰岛素不足，导致体内糖代谢和脂代谢紊乱，高血糖血脂刺激胰岛p细胞代偿性的分泌功能增强，使本来己受损的p细胞更加重负担，扩大p细胞受损程度，其合成分泌胰岛素能力继续下降，引起糖脂代谢进一步紊乱，形成代谢紊乱和p细胞功能不足的恶性循环，加速了p细胞衰竭和破坏，使病情加重。在胰岛发生炎性细胞浸润之前和浸润初期，介入药物和运动干预，在有效抑制胰岛炎发生和发展，保证胰岛素分泌正常的情况下，同时，罗格列酮和中等强度有氧运动通过对糖代谢和脂代谢的良好调节作用，代谢途径通畅，血糖、血脂维持正常，能够使胰岛p细胞得以休养生息，利于保护和修复p细胞功能，在代谢和p细胞功能之间形成良性循环，有效地预防了糖尿病的发生。药物和运动对糖脂代谢良好的改善作用，有其复杂的分子机制。PPAR丫是调节糖脂代谢的关键因子，罗格列酮做为PPARY的特异性激动剂，长期(12周)作用于PPARY，引起PPARYmRNA和蛋白表达均升高，通过受体数量的增加而增强了对靶基因的转录调控作用。12周的有氧运动也引起PPARYmRNA和蛋白表达升高，推测可能与运动动员内源性配体增加有关。糖脂代谢途径中，负责葡萄糖和脂肪酸转运的载体在糖脂代谢调节中起重要作用。罗格列酮可能通过PPAR丫介导的胰岛素作用效力的提高对GLUT4产生间接影响。运动对GLUT4的影响涉及两种机制，对AMPK途径的直接作用和对IP3一K途径的间接作用(通过PPAR丫激发了IRS一2信号转导)，两种作用机制产生叠加效应，大大提高了GLUT4介导的葡萄糖转运效率。罗格列酮通过PPAR丫直接调控A-FABP基因转录，A-FABPInRNA水平显著升高，使H-FABPmRNA水平也有所升高;运动激发了内源性配体对PPAR丫的激活，进而使A一队BP和H一队BPmRNA表达上调。FABPs还作为PPARs激动剂的信号转导媒