聚乙二醇干扰素α研究的新进展-聚乙二醇化技术.pdfVIP

294 ClinicalMedical ofChina，2004．V01．11，No．3 Journal 中国临床ll暑亏 2004年6月第11卷第3期 ■新进展一 聚乙二醇干扰素仪研究的新进展：聚乙二醇化技术 刘昌孝 (天津药物研究院药代动力学与药效动力学重点实验室，天津300193) ResearchAdvanceofPegylatedInterferon一仅：PegylationTechnology 蛋白质药物是当前药物研究开发的热点，在临 化L5~8j。 床治疗中的地位日益重要，如干扰素、白细胞介素以 1．1延长半衰期如上所述，作为蛋白质药物，普 及重组的促红细胞生成素等，均是临床常用的重要 通干扰素旺的一个重要局限性是半衰期短(4～ 药物。蛋白质药物最大的问题存在自身稳定性差、 16h)，其血清浓度在注射24h后已经很低。而给药 半衰期短及可能存在的免疫原性等限制。最近上市 方案是每周注射3次，这就导致了较大的血药浓度 的一些新型蛋白质药物采用了聚乙二醇化技术，有 波动。用PEG 望解决蛋白质药物的此类缺陷口]。 接近于目标浓度的时间延长。注射后可维持血清峰 聚乙二醇(polyethleneglycol，PEG)是一种安 全无毒、无活性的聚合物，常用于蛋白药物修饰。 次给药可以维持有效的抗病毒效应。聚乙二醇技术 Davis，Abuchowski及其同事在20世纪70年代最延长半衰期的益处是通过持续的抗病毒压力阻止病 先研究和开发出聚乙二醇化技术。研究显示聚乙二 毒的复制并且抑制耐药变异株的产生。此外，聚乙 醇化能够改变药物动力学，进而可以改变治疗分子 二醇化还能减少由于频繁给药造成的峰一谷血药浓 的药效学[2“]。美国FDA目前批准了几种聚乙二度所带来的不良反应。 1．2 IFNd一2a 醇化蛋白质药物，其中包括聚乙二醇化干扰素一a。 改变药物的分布特性PEG 大量临床研究表明它无论是单用还是与病毒唑合用 治疗慢性丙型肝炎的疗效明显高于未经结构修饰的 外液的体积之和接近，比未修饰的IFNa低4倍。 干扰素a。目前有两种聚乙二醇化干扰素一a可供 同时，PEG 临床应用，其中之一为聚乙二醇化干扰素一a一2a 分布在肾脏、骨髓和脾脏，能选择性地在肝脏发挥抗 (商品名“派罗欣”(PEGASYS)。以下就以分子量病毒疗效。分布容积较小还意味着不需按体重调整 为40kD的聚乙二醇修饰的干扰素a[简称PEG—给药剂量，使给药方案更为简便。 IFNa一2a(40kD)]为例介绍该技术对蛋白质药物带1．3代谢与排泄的变化常规IFN。c主要经。肾脏 来的革命性影响。 IFN 代谢。但PEG 具有分枝状结构，因此肾脏代谢减少，主要通过非特 1 聚乙二醇化对药代动力学的影响 异性蛋白酶在肝脏代谢，即在肾中的清除减少，延长 干扰素一a对治疗丙型肝炎(HCV)的疗效受蛋 药物在肝中的聚集时间。由于这种代谢特征，它可 白质性质，包括其稳定性、体内消除半衰期和免疫原 以提高药物的肝／血比例，对肝的抗病毒作用更有 性的影响。一般治疗