药物合成--抗胆碱药.pptVIP

第三章 外周神经系统药物第二节 抗胆碱药 抗胆碱药Anticholinergic Drugs 作用 阻断乙酰胆碱和胆碱受体的相互作用 抗胆碱药分类 按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同分类 M受体拮抗剂 N受体拮抗剂 神经节受体N1受体阻断药（降压药） 神经肌肉接头N2受体阻断药（肌松药） M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂 茄科生物碱类M受体拮抗剂 历史 历史悠久的药物（毒物） 颠茄 曼陀罗 莨菪（天仙子） 硫酸阿托品　Atropine Sulphate 托品Tropine的立体化学 托品酸的立体化学 茄科生物碱类中枢作用：氧桥?，羟基? 结构与中枢作用的关系 极性与血脑屏障 氧桥——亲脂性?——中枢作用? 羟基——极性?——中枢作用? 阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱在结构上有何差异？其中哪个中枢副作用最大？为什么？ Atropine的半合成类似物 Scopolamine的半合成类似物 合成M受体拮抗剂 合成M受体拮抗剂的构效关系 1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。 合成M受体拮抗剂的构效关系 2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。 合成M受体拮抗剂的构效关系 3、X是酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类 合成M受体拮抗剂的构效关系 4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。 溴丙胺太林　Propantheline Bromide 中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。 Synthesis of Propantheline Bromide M受体亚型选择性拮抗剂 M受体亚型选择性拮抗剂 M受体亚型选择性拮抗剂 N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists N受体的结构及功能 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。 N受体的结构 配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体。 由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同。 每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。 N受体5个亚基及其跨膜结构 乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制 神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents 去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 nondepolarizing