9组胺H1受体拮抗剂.docVIP

第章 抗药 第一节 组胺H1受体拮抗剂 变态反应也称过敏反应，是机体受同一抗原物质再次刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱的异常免疫反应。一些外源性物质（如食物、动物毛发、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原）对人体能引起过敏反应（常见的有枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等）。现已证明过敏性疾病与体内的活性物质组胺(Histamine)有关系，已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3 H4受体种亚型，H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床上用作抗溃疡药。临床使用的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂，其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。 一、乙二胺类 乙二胺类的结构通式为Ar′Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2,第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用强而持久，且无镇静作用。将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉(Antazoline)。 二、氨基醚类 用Ar′Ar-CHO置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物例如苯海拉明(Diphenhydramine)。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate乘晕宁)是常用的抗晕动病药物。 盐酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride) 化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐 性质： 1苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇2.苯海拉明纯品对光稳定。当含有二苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变色二苯甲醇等杂质可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生 用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂用作抗过敏药也用于晕动病的治疗。 、丙胺类 用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar- N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。 马来酸氯苯那敏(Chlorpheniramine Maleate) 化学名：N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 性质： 1氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，S构型右旋体的活性强于R构性左旋体供药用为其消旋体2.氯苯那敏结构中有叔胺结构，当与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，呈红紫色3.马来酸结构中有不饱和双键，马来酸氯苯那敏加稀硫酸，加高锰酸钾试液，红色褪去。 用途：马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。 、三环类 将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物，也具有抗H1受体活性，从而得到三环类H1受体拮抗剂。例如异丙嗪（Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等。不过这类药物往往还有其它药理作用，异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似，有明显的镇静副作用。赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他定（Loratadine）、酮替芬（Ketotifen）是赛庚啶的结构类似物。氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。 1盐酸赛庚啶（Cyproheptadine Hydrochloride） 化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物盐酸赛庚啶为三环类H1受体拮抗剂作用强于马来酸氯苯那敏，并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用临床用作抗过敏药。 2.富马酸酮替芬（Ketotifen Fumarate） 化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚[1,2-a]噻吩-10-酮反丁烯二酸盐酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂多用于哮喘的预防和治疗。 、哌嗪类 把乙二胺类药物的两个氮原子环合成哌嗪环即成为哌嗪类药物，仍保持抗组胺活性。这类药物主要以西替利嗪为代表。西替利嗪实际上是羟嗪的体内代谢产物。 西替利嗪对组胺H1受体选择性高，对胆碱受体和5-羟色胺受体的作用小，分子中的羧基易离子化，不易透过血脑屏障，因此中枢副作用较小，几乎