低氧亲和力血红蛋白类氧载体的制备及大鼠动脉血压响应.pdfVIP

V01．32 高等学校化学学报 No．4 CHEMICALOFCHINESEUNIVERSITIES 2011年4月 JOURNAL 897—9ID2 低氧亲和力血红蛋白类氧载体的 ．制备及大鼠动脉血压响应 严坤平1”，惠文利1，罗超2，谢于斗2，彭明丽1’2，陈超1，3 (1．西北大学生命科学学院，西安710069；2．陕西北美基因股份有限公司，西安710069； 3．国家微检测工程研究中心，西安710069) 摘要制备了两种低氧亲和力的血红蛋白氧载体．用高碘酸钠氧化棉籽糖(高碘酸钠／棉籽糖摩尔比6：1)， 得到氧化均一的开环棉籽糖；以其作为交联剂聚合脱氧猪血红蛋白，聚合1h时得到了低氧亲和力(Pso= 5．75 kPa)的主要为分子内交联的分子量为64000的血红蛋白；聚合24h时得到了低氧亲和力(Pso=6．87 kPa)的平均分子量为600000的聚合血红蛋白．分别进行大鼠50％等容量换血实验，前者显著引起血压升高 而后者血压平稳，证实高血压主要与分子量为64000的血红蛋白有关，低氧亲和力不是造成高血压的主要 原因． 关键词猪血红蛋白；棉籽糖；血红蛋白氧载体；氧亲和力；高血压 中图分类号0631．5 文献标识码A 文章编号0251-0790(2011)04-0897-06 在红细胞代用品研究中，血红蛋白氧载体(Hemoglobin．basedoxygen 细胞的部分功能，如携g／释氧的能力；且无需交叉配型，能够长期保存，特别适用于突发事件中，因 此成为热点研究领域之一¨。-． 无基质血红蛋白(Stroma·free 血红蛋白M’5J，因此直接输入人体会产生很强的毒性．在设计HBOCs分子时，稳定血红蛋白四聚体并 增加分子量是克服天然血红蛋白缺点的重要手段，也是HBOCs分子设计的主要原则．增加Hb分子量 主要通过化学手段对分子表面进行修饰、分子内交联或分子间聚合方法实现∞]．HBOCs的携氧功能可 改善组织氧气供应状态，而组织输氧的效率主要与其氧亲和力(P卯：50％血红蛋白被氧合时的氧分压) 大小有关． 在HBOCs类新药开发研究初期，其特殊的携氧功能使其自然定位于代替红细胞功能的氧载体制 剂．Greenburg等∞1认为HBOCs制品的p，。应高于人红细胞的P50(3．47～3．73kPa)，从而使其具有较低 的氧亲和力，增加释氧能力，增强组织供氧效率．因此20世纪90年代中期以前有多种产品都是基于 Crosslinked 上述理论开发出来的，其中Baxter公司的产品DCLHb(Diaspirin 其p∞为4．27kPa，但由于在严重创伤性临床研究上实验组较高的死亡率，出于安全性的考虑而停止了 8|． Ⅲ期临床研究；同样，由于安全问题，大部分公司产品的临床实验也都处于停止阶段[L 在所产生的不良反应中，血压升高是主要问题之一，目前主要有两种观点：第一种为“NO清除” 理论，即HBOCs产品中的分子量为64000的血红蛋白渗透进入血管平滑肌清除了舒张因子NO，从而 造成高血压并引起其它不良反应；但有实验发现，即使去除了分子量为64000血红蛋白，仍有血压升 高的现象一1；第二种为“自动回馈”理论，即HBOCs氧亲和力过低，在小动脉处释氧过快造成小动脉 收缩从而导致高血压，同时使毛细血管床供血不足，造成缺氧．在后一种观点中，氧亲和力是影响 收稿日期：2010-05—17． 基金项目：国家“八六三”计划项目(批准号：2006AA02A143)和陕西省教育厅专项科研计划项目(批准号：09JK784)资助 联系人简介：严坤平，男，‘博士，讲师，主要从事血液代用品方面的研究．E-mail：kpyan@nwil．edu．cn 陈超，男，博士，教授，博士生导师。主要从事血液代用品方面的研究．E·