新版GMP下的液体除菌过滤解决方案..pdfVIP

新版GMP下的液体除菌过滤解决方案 新版GMP对于无菌药品的除菌过滤给予了极大关注 本文通过比较中外 GMP 法规要求，将新版 GMP 对液体除菌过滤的相关规定概况为四个 方面，并提出解决方案 ；对目前业界广泛 关注的相关除菌过滤（器）的相关验证工作， 也在文章中进行了详 细的陈述和列示。灭菌方法决策和除菌过滤的固有风险目前中国和西 方医药监管部门，在总结长期制药实践经验的基础上，对各种认可的药品灭菌方法进行了 规定，并对制药企业应当如何进行选择，在基于风险的原则上，提出了决策判断的顺序和 原则。 新 版 GMP 在 “附 录 1 无 菌 药 品 ” 中设置了“第十一章 灭菌工艺”，其中 第六十二条规定：“可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。” 该条的规定，明确了“除菌过滤”是一种可选择的灭菌方法，并且也在此条中对附录 1 中 后续行文提到“灭菌方式”和“灭菌工艺”时的范围，进行了规定。 有关上述灭菌方法在制药实践中的选择顺序，新版 GMP 附录 1 第六十一条规定：“无 菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，„„”，欧盟 GMP附 录 1 “无 菌 药 品 的 生 产 ” 第 83 条， 新版 GMP （GMP （2010 ）） 相比GMP （98 ）在很多方面，对制药生产中的硬件设 置、软件管理和人员培训， 都提出了更高的要求 ；而且，因为新版 GMP 也在很大 程度上参照了欧盟和WHO （世界卫生组织）的GMP ，因而称其为“国际接轨”的GMP 也 是恰当的。严格意义上的液体“除菌过滤”工艺，即指因为产品具有不稳定性，不能采用 包括热灭菌在内的、被监管部门认可的最终灭菌方法，而采用过滤除菌的方法，并要求滤 出液无菌的工艺过程。 因其在无菌保障方面固有的高风险性， 新版 GMP 与国际药品 生产监管法规一 样，对除菌过滤给予了高度关注。 本文将通过比较中外 GMP 法规要 求，将新版 GMP 对液体除菌过滤的相 关规定 生命科学生物制药部资深工程师王朝志摘录 董巍文著 概况为四个方面，并提出解决方 案；对目前业界广泛关注的相关除菌过 滤（器）的相关 验证工作，也会在文章 后半部分，就应当考虑的项目，进行比 较详细的陈述和列示。 “无菌药物生产中采用的所有灭菌方法，例如湿热灭菌和干热灭菌，按照 法规的要求， 均应进行验证研究。而除 菌过滤工艺作为风险远高于热灭菌的工 艺过程，对其进行验证 的必要性和重要 性，也就毋需赘言了。”有相同的表述。在其后“第十二章 灭菌方法”中， 新版GMP 的编排就是按照从湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、 环氧乙烷灭菌到过滤除 菌的顺序依次进行的，也与欧盟 GMP 附录 1 的编排顺序一致。 上述法规性规定，有关灭菌方法的决策，更可以通过 欧盟医药管理局（EMA ）颁布 的“灭菌方法决策树”进行 更直观和形象的总结。该决策树指出：在所有灭菌方法中， 应 当首选终端热灭菌方法，即对无菌药品的最终成品进行 灭菌；因产品组分的热不稳定性造 成不能采用过度杀灭的 热灭菌条件时，应考虑采用经过验证并达到法规要求的无 菌保证 水平（SAL ）的其他最终灭菌方法和/ 或参数；只有 在产品不能耐受上述最终灭菌条件时， 才考虑采用除菌过 滤工艺和无菌操作相结合的方式，进行药品的生产。如果 产品也不能 耐受除菌过滤，或者不能进行除菌过滤，最高 风险的生产工艺为无菌配药和灌装（封）。 我国新版 GMP 附录 1 第七十五条（一 ）规定：可以最终灭菌的产品不得以过滤 除菌工艺替代最终灭菌工艺。……”欧盟 GMP 附录 1 第 110 条规定：在目前可用的 灭菌方法中，应当首选蒸汽灭菌。……”都明示了除菌过滤工艺相对的高风险性。因而为 降低风险，新版GMP 附录 1 第七十五条（二）规定：宜安装第二只已灭 菌的除菌过滤器再次过滤药液，……”欧盟附录 1 第 111 条也给出了同样的建议。通俗 地讲，即新版 GMP 建议企 业在无