达比加群酯的合成.pdfVIP

第30卷第4期 应 用 化 学 V01．30Iss．4 2013年4月 CHINESEJ0URNAL0FAPPUEDCHEMISTRY Apr．2013 达 比加群酯的合成 刘晓君 陈国华 (中国药科大学药物化学教研室 南京210009) 摘 要 3-硝基4一氯苯甲酸(2)经甲胺化得3-硝基4一甲氨基苯甲酸(3)，2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯经迈克尔 加成得3一[(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)，化合物3与5经缩合、催化氢化得3．{[(3-氨基-4．甲胺基)苯甲酰 基](吡啶-2一基)氨基}丙酸乙酯(7)，化合物7再与Ⅳ-(4-氰基苯基)甘氨酸(8)酰化、环合和Pinner反应，最后 与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯 (1)，总收率约40％(以3-硝基一4．氯苯甲酸计)，结构经 IR、。HNMR和 MS测试技术确证。 关键词 达比加群酯，非肽类凝血酶抑制剂，合成 中图分类号 ：O621．3 文献标识码：A 文章编号：1000-0518(2013)04-0373-05 DOI：10．3724／SP．J．1095．2013．20371 达比加群酯 (dabigatranetexilate，1)，化学名为3一[[[2一[[[4一[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基] 苯基]氨基]甲基]-1一甲基一1日_苯并咪唑_5一基]羰基](吡啶_2-基)氨基]丙酸乙酯，是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的新型 口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂，是继华法林后50年来上市的首个 新型口服抗凝血药。达比加群酯是达比加群的前药，在体内酶的作用下转化为具有直接抗凝血活性的 达比加群，后者结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了 凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。临床上主要用于治疗非瓣膜性心房颤动、静脉血栓栓塞…。 该化合物的合成已报道了很多，但国内大多是采用文献 [2]方法，以2一氯吡啶为原料，经氧化、氨 解、催化氢解得 3-[(吡啶-2一基)氨基]丙酸乙酯 (5)；另对氯甲苯经氧化、硝化、氨解、酰氯化制得4一甲胺 基．3．硝基苯 甲酰氯，再与化合物5经缩合、催化氢化、酰胺化、环合、Pinner反应及酰化反应制得，总收率 约 12．0％(以对氯甲苯计)。此路线反应步骤多、周期长，且需多次柱层析操作不利于工业化生产。文献 [3]以3-硝基_4一甲氨基苯甲酸盐酸盐、3-[(吡啶．2-基)氨基]丙酸乙酯为原料，价格昂贵，不适合工业化 生产，文献 [4]以3．硝基4一氯苯甲酸为原料 ，反应周期长，也需多次柱层析操作，不利于工业化生产。而 且，上述3种方法均要用到对环境极不友好的氯化亚砜 ，且制成的酰氯极不稳定，易变质和腐蚀生产设 备。文献 [5]以3一{[(3一氨基4-甲胺基)苯甲酰基](吡啶_2一基)氨基}丙酸乙酯为起始原料，价格昂贵， 而且合成中溶剂的用量偏大，不仅增加了生产成本，还增加了后处理负担，得到的目标产物纯度偏低 ，也 不适合工业化生产。 本文以廉价的3．硝基4．氯苯 甲酸(2)为起始原料，经 甲胺化得到化合物 3；以2一氨基吡啶(4)为原 料经迈克尔加成得到3．[(吡啶_2一基)氨基]丙酸乙酯 (5)，化合物 3与5在 1-羟基苯并三唑 (HOBT)和 1．乙基-3一(3．二甲氨基丙基)碳二亚胺 (EDCI)作用下缩合得到3一{[(4一甲胺基-3-硝基)苯甲酰基](吡 啶-2一基)氨基}丙酸乙酯(6)，化合物6经甲酸铵 Pd／C催化氢化得3一{[(3一氨基4-甲胺基)苯甲酰基] (吡啶-2一基)氨基}丙酸乙酯 (7)，化合物7再经与』、r一(4一氰基苯基)甘氨酸(8)酰化、环合和Pinner反应， 最后与氯甲酸正己酯反应得到 目标物 (1)，总收率达40％(以3一硝基4一氯苯甲酸计)，本法以催化剂 HOBT和EDCI一步法得到酰胺，避免了氯化亚砜的使用，对环境很友好，适合工业化生产，化合物 1的 合成路线如 Scheme1所示。 2012-08-27收稿，2012-10-22修回 通讯联系人：陈国华 ，副研究员 ；Tel：02543271552；Fax：02543271564；E