阿立哌唑的合成.pdfVIP

中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2009，40(1) 阿立哌唑的合成 张照珍 ，朱丽会 ，庞 文 ，朱屹东 ，侯 自杰 (1．齐鲁制药有限公司，山东济南 250100；2．兰州大学化学化工学院，甘肃兰州 730000) 摘要：l一(2，3一二氯苯基)哌嗪盐酸盐与4溴丁酸乙酯经~-烷基化、硼氢化钠还原制得1一[(4一羟基)丁基]．4一(2，3一二氯苯基)一 哌嗪 (s)，s经对甲苯磺酰化得到的对甲苯磺酸 4一[4一[(2，3．二氯苯基)哌嗪．1．基]丁酯 (6)与7一羟基一3，4一二氢一2(1 一喹啉酮 缩合得到阿立哌唑，总收率约76％。 关键词：阿立哌唑；抗精神病药；合成 中图分类号：R971．43 文献标识码：A 文章编号 ：1001．8255(2009)01—0006—03 SynthesisofAripiprazole ZHANGZhao．zhen，ZHULi—hui，PANGWen，ZHUYi．dong，HOUZi-jie (．QiluPharmaceuticalCo．，Ltd．，Jinan250100,2．CollegeofChemist~andChemicalEngineering,LanzhouUniversity,Lanzhou730000) ABSTRACT：Aripiprazolewassynthesizedfrom 1一(2,3一dichloropheny1)piperazinehydrochlorideviaN-alkylation andreductionwithNaBH4togive1一[(4-hydroxy1)buty1]-4-(2,3一dichloropheny1)piperazine(5)，whichwassubjected toP—toluenesulfonylationtoafford4一[4-[(2,3一dichloropheny1)piperazin一1y·l~butylP—toluenesulfonate(6)followedby condensationwith7-hydroxy一3，4一dihydro一2(1U)一quinolinonewithanoverallyieldofabout76％． KeyW ords：aripiprazole；antipsychoticdrug；synthesis 阿立哌唑 (aripiprazole，1)，化学名为7．[4．[4． 酮，进一步制成其对 甲苯磺酸酯后再与3缩合得到 1E8] (2，3．二：氯苯基)哌嗪一1．基]丁氧基]．3，4一二氢一2(1H)． 。 由于 日本Otsuka公司已在中国申请专利 ，保 喹啉酮，是 日本Otsuka公司研发的喹诺酮类抗精 护其合成方法，本研究参考相关文献 ， ，设计 了 神病药物，2002年首次在美国上市，2004年进入 一 条适于工业生产且与专利不同的新合成路线 (图 中国市场 。本品与其它抗精神分裂症药物如氟哌 1)，现 已放大至 中试规模：以3为原料，与4．溴丁 啶醇 (haloperido1)、利培酮 (risperidone)和奥氮平 酸 乙酯反应生成4．[4．(2，3．二氯苯基)哌嗪．1．基]丁 (olanzapine)等相 比，对精神病阴性症状的疗效更 酸乙酯 (4)，4经硼氢化钠还原得1_[(4．羟基)丁基]一 好，起效快，锥体外系反应发生率较低 ，较少导致 4 (2，3．二氯苯基)哌嗪 (5)，5经对 甲苯磺酰化得到 镇静、体重增加和高催乳素血症等不良反应 ¨0。 对 甲苯磺酸 4．[4一[(2，3．二氯苯基)哌嗪．1．基]丁酯 1的合成方法主要有 以下两种 ： (1)先用