抗肿瘤分子靶向药物应用进展（全套完整课件).ppt

* 初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR 75%。 R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；对年轻的DLBCL患者中，R-CHOP的RR优于CHOP方案。 在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能够显著提高缓解率，延长DFS。 * 利妥昔单抗可以引起输注反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质的释放有关 * Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶Her-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。 * 一线单药治疗IHC 3＋病人的有效率达35％，有效者的中位疾病进展时间为18.1个月，中位生存期达24.4个月。 与紫杉醇或者多西紫杉醇联用， 有效率较单用化疗提高将近1倍 单药对乳腺癌的有效率15%～24%，与化疗合用有效率41%～56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS。 与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。 Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。 * 应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状（见不良反应）。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。 * 特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素类）和环磷酰胺合用时治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退约2/3有心功能减退的患者因有症状被治疗 * 使用前应进行过敏试验，静脉注射西妥昔单抗20mg，并观察10分钟以上， * 格列卫能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止c-kit将磷酸基团从ATP上转移过来，从而中断信号传导，抑制细胞增殖。 * 严重骨髓抑制：中性粒细胞0.5×109/L和/或血小板10×109/L， * 晚期肾癌患者临床获益率84%，76%的患者显示肿瘤缩小；无疾病进展生存期相对安慰剂显著延长（24周对12周），总体生存期延长（17.8月对 14.3月） * * ①抗肿瘤血管生长因子，如与内源性VEGF竞争结合VEGF受体细胞外区的单抗；对抗细胞外VEGFR的抗体IMC—ICII和针对VEGFR细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(SU6668和ZD6474)。 ②抑制内皮细胞增殖和迁移，如人工合成的烟曲霉素类似物TNP470和国产重组人内皮抑素(endostatin)，商品名恩度(Endostar)。 ③针对血管基底膜和细胞外基质，主要是基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)，如Batimastat（BB一94，第一代)，Marimastat(BB-2516，第二代)等。 * 与放化疗相比， * 是一种针对血管 内皮生长因子A （Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A） 亚型的重组人源化 单克隆抗体（93%人，7%鼠）， 能结合并中和VEGF的活性， 阻断其活化而产生抗肿瘤作用。 * Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。 Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6.11月提高到10.9月。 * NP方案分别联合恩度与安慰剂，有效率分别为35.4%和19.5%(P=0.0003)，临床获益率分别为 73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分别是6.3个月和3.6个月。（P0.001） * 索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。 毒性 靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞。 靶向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒作用，但由于制作工艺(如人．鼠嵌合型抗体)和靶点非特异性分布，仍然存在过敏、心脏毒性和皮疹等不良反应。 此外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视。已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；埃罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致B淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能 分子靶标策略 分子靶标策略过分强调某一生物分子在病理过程中的作用，而忽视了整个机体对疾病和药物的作用。 针对某一分子为靶标而研制的药物或活性不够理想，或是易产生耐药。 分子靶标策略忽略了药物靶标除了在病理过程中的作用之外还有其自身的生理功能。 靶点相同、治疗结果不同 西妥昔单抗