DNA双链断裂诱导的细胞损伤应答反应研究进展.pdf

2010 ·539· 中国药理学与毒理学杂志2010年12月第24卷第6期ChinJPharmacolToxicol，Vol24。No6，Dec DNA双链断裂诱导的细胞损伤应答反应研究进展 沈筱筠，闫春兰，杨军 (浙江大学公共卫生学院毒理学系，浙江杭州310058) 摘要：DNA双链断裂(DSB)能通过级联激活细胞信号传导通路，启动DNA修复系统以保证遗传信息的完整。细胞对 集大量效应分子在DSB位点进行修复，在此过程中则引起细胞周期停滞，染色体结构改变，甚至细胞自噬或凋亡。本文将简 单概述当前对DSB细胞应答系统的研究进展。 关键词：DNA断裂，双链；DNA损伤；信号传导；磷酰化 中图分类号：R394．6文献标志码：A 文章编号：1000-3002(2010)06-0539-04 DOI：10．3867／j．issn．1000-3002．2010．06．018 double固有本能，无须通过磷酸化修饰等生化激活作用，一旦感应 DNA损伤类型中最严重的是DNA双链断裂(DNA strand breaks，DSB)，如果修复不及时，可以引起细胞死亡，到损伤后即可发生化学修饰反应；③突变后或在某种条件 或造成染色体转位及遗传信息缺失。DSB产生后将会激活 下失去与损伤DNA结合的功能时，将影响整个下游细胞周 细胞的DNA损伤应答(DNAdamageresponse，DDR)机制。期检测点机制的激活；④生理功能上不但能启动细胞周期 DDR是细胞内一种非常保守的抵御外界及内在因素诱导的 阻滞反应，而且启动的生化反应与细胞凋亡和DNA修复的 DNA损伤的机制，是由多条信号传导通路构成的网络来监测 调控途径有重叠之处；⑤理论上存在这样的感应器等位基 和传递损伤信号，并形成一个适当的应答机制，包括细胞周 因，在没有DNA损伤时发出组成型信号。一旦有DNA损伤 期检验点及基因表达的调控等效应。最终，在真核生物细胞 发生就能够传达出一个不相称的强烈信号。 recombination 中。通过同源重组修复(homologous rear，HR) 虽然目前对DSB的真正感受器究竟是何种蛋白还存在 end 及非同源末端连接(non—homologousjoining，NHEJ)修复 争议，但是通过细胞学、生物化学及遗传学研究，发现在哺乳 方式修复DSB…。 DSB发生后，DDR通过快速募集大量的蛋白质来感应、 准，可作为DSB的感应器，研究发现MRN簇集点形成于 放大、及传导DNA损伤信号。这些募集的蛋白质在DSB处 形成簇集点(foci)，成为DSB的标志。这些簇集点的形成是 非常复杂的。过去认为簇集点形成是一个线性过程，即通过 kinase—related dylinositol 激酶的磷酸化，使信号级联放大传递，但是有研究发现，参 mutated 毛细血管扩张突变蛋白(ataxia-telangiectasia protein， 与形成簇集点的蛋白质可经过泛素化、磷酸化和甲基化等多 种方式形成一个信号传递网络，从而调节DNA修复的多个 酸化，利于信号向下游传导[4]。同时，MRN又募集了ATM的 过程，最终起到维持染色体稳定的作用【21。本文针对近年来 底物。比如，在DSB位点被ATM激酶同时被磷酸化的还有 对DSB的DDR研究进展，包括DSB的感应器，将信息传递 Chk2。Chk2被磷酸化后即离开该位点，并去激活其下游的靶 给下