丹酚酸A、黄连碱对糖代谢作用与机制研究.pdf

DISS日姆蜘oNOFPtl．D． 竺墅竺!墅塑羔堕坚型型兰!竺!竺垒塑堑竖坐堕垒型型竺型!堡 丹酚酸A、黄连碱对糖代谢的作用及机制研究 中文摘要 本论文以新药发现为核心，开展了两方面的研究：一、丹酚酸A等天然产物对 糖代谢的影响；二、匹诺塞林对脑缺血的保护作用。通过对本课题的研究，为新型 抗糖尿病及血管性药物的研发提供了实验依据。 第一部分黄连碱、丹酚酸A等对糖尿病的防治作用研究 糖尿病是一组以胰岛素绝对或相对缺乏为基本病理生理改变，以高血糖为主要 临床特征的慢性内分泌代谢性疾病。近年来，其发病率逐年递增，已经成为严重影 响人们生活质量和预期寿命的常见病。在糖尿病患者中，90％以上为2型糖尿病。 胰岛素抵抗参与了2型糖尿病的发生、发展全过程。因此，降低血糖和改善胰岛素 抵抗是防治糖尿病及其并发症的基础。 黄连碱是中药黄连的主要化学成分之一，是小檗碱的同系物。已有研究证明， 小檗碱具有广谱抗菌活性。目前已经证明小檗碱具有降血糖、调节血脂的药理作用， 在临床上，已与其它治疗糖尿病的药物联合应用于治疗糖尿病。但一直未见黄连碱 在调节糖代谢方面的药理研究。本实验对黄连碱调节糖代谢方面的作用进行了研 究，同时与小檗碱的药效进行了比较。 丹酚酸A是传统中药丹参中的水溶性化学成分之一，已有研究证明，丹酚酸A 具有多方面的药理活性如：抗氧化、血栓形成抑制、心脑血管损伤保护、抗肝损伤 及肝纤维化、抗肿瘤等作用。本课题的前期研究发现丹酚酸A能有效降低糖尿病动 物模型的血糖，改善糖尿病合并肾病、肝纤维化病变及糖尿病大血管并发症病变， 对糖尿病胰岛素抵抗可能也有改善作用。本实验探讨了丹酚酸A对2型糖尿病胰岛 素抵抗的防治作用和作用机制，并同时与黄连碱、小檗碱的作用及作用机制进行了 比较，为发现新型的同时具有降糖、治疗糖尿病并发症，改善胰岛素抵抗的药物奠 定了实验基础。 一、黄连碱对动物糖代谢的影响 本课题评价了黄连碱对动物糖代谢的影响。本研究采用ICR小鼠评价了药物对 3个剂量组及格列 正常动物糖代谢的影响(分正常组，黄连碱一lO、30、loomg／l(g 本脲．2．5mg／l(g组)。并采用四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠模型，评价了黄连碱对糖尿 DISSERlAI。IoNoFPh．D． ofMcdicaI Chine∞AclIad钿ySci如c髂Pel(ingUni∞Mcdi龃IColIegc 病动物糖代谢的影响(分模型组，黄连碱5、15、50、150 mg／k94个剂量组及二甲 双胍一200咄g组)。结果表明(1)正常ICR小鼠口服给药3天，黄连碱．10 m∥k 剂量明显降低小鼠的禁食血糖，随着给药时间的延长(给药6、lO天)，黄连碱．10、 30 n砂g剂量表现出显著效果，高剂量未见明显作用；对于非禁食血糖，黄连碱在 给药第10天，低剂量才表现出显著降糖效果，且低剂量降糖效果强于中、高剂量。 (2)四氧嘧啶糖尿病小鼠实验结果表明，黄连碱可降低小鼠的禁食血糖和非禁食 血糖，改善糖耐量，减少小鼠24 h迸水／进食量，以黄连碱．50耻业g作用效果最好。 综合两种动物模型的药效学实验结果，黄连碱具有明确的降糖作用，但降糖作用弱 于格列本脲-2．5 m{；／l【g和二甲双胍．200mg／l(g。 二、黄连碱对细胞糖代谢的影响及机制研究 在明确黄连碱体内降糖作用后，本实验以人肝癌细胞株H印G2细胞和大鼠骨骼 肌成肌L6细胞为研究对象，以小檗碱作为对照，评价了黄连碱对细胞糖代谢和线 粒体功能的影响。 IIlin，lo．9~lo．5 实验结果表明：(1)黄连碱作用于L6细胞30