壳聚糖基pH响应性纳米凝胶粒子药物载体和研究.pdfVIP

雠㈣H 壳聚糖基pH响应性纳米凝胶粒子药物载体的研究 摘要 壳聚糖是一种资源丰富、价格低廉的天然高分子化合物，具有良好的生物相 容性、生物粘附性、生物可降解性及抗菌抗肿瘤免疫增强作用等诸多的物理化学 性质，因而被广泛应用于药物控释领域。但其结晶度高，溶解性差，很大程度上 限制了它的应用范围。通过化学改性引入亲水性基团，是改善壳聚糖溶解性，提 高其物理化学性能的有效途径。壳聚糖分子链上具有活性氨基，可以与多种酸酐 进行酰化反应引入羧基，从而破坏氢键改善其溶解性，进而用来制备具有pH响 应性的纳米粒子进行药物释放。纳米粒子具有许多独特的物理化学性质，如量子 尺寸效应、宏观量子隧道效应、表面效应、小尺寸效应等；凝胶是聚合物通过化 学键、氢键、范德华力或物理缠结形成的交联网络，受到外界刺激时体积会发生 改变，具有溶胀收缩性质。纳米粒子凝胶化后就同时具备了以上两种特性，在药 物控释领域具有广阔的应用前景。 本研究以水为介质，以碳酸钠为催化剂，将壳聚糖分别与马来酸酐和丁二酸 酐反应制备得到了水溶性的马来酰化壳聚糖和丁二酸酐酰化壳聚糖。采用元素分 析、FT-IR、XRD、TG等对产物结构进行了表征。证明了马来酸酐和丁二酸酐成 功接枝到了壳聚糖上，且酰化反应基本发生在氨基上；酰化反应一定程度上破坏 了壳聚糖分子链原有的规整性，结晶性明显降低，水溶性大大增加；当马来酸酐 与壳聚糖的摩尔比为1．2，碳酸钠与马来酸酐的摩尔比为0．6时，马来酸酐酰化 取代度较大：当丁二酸酐与壳聚糖的摩尔比为2．0，碳酸钠与丁二酸酐的摩尔比 为0．8时，丁二酸酐酰化取代度较大。采用Nano．ZS90 Malvern仪器对不同pH 值下的粒子粒径和Zeta电位进行测试，分析发现马来酰化壳聚糖和丁二酸酐酰 化壳聚糖均具有随pH值变化的特性，且都得到了一个等电点，前者为pH=3．01， 后者为pH=3．54，表明两种酰化壳聚糖均具有作为pH响应性药物载体的潜质。 以前面得到的两种水溶性酰化壳聚糖为原料，分别采用离子凝胶法和自组装 法制备得到了不同形态的酰化壳聚糖纳米凝胶粒子。离子凝胶法中，均选用相应 的酰化壳聚糖钠作为离子交联剂，研究了反应物浓度和反应体系pH值对纳米粒 子形成的影响，并用SEM对纳米粒子的外貌结构做了表征。SEM图显示，纳米 凝胶粒子虽有成球趋势但大多出现团聚，且无法用稀释或是加隔离剂的办法让纳 米粒子分散开来，证明采用离子凝胶法制备酰化壳聚糖纳米凝胶粒子的效果并不 好。自组装法中，选取酰化度较高的酰化壳聚糖，充分溶解后直接滴入冰乙酸、 甲酸、乳酸溶液中，直接自组装形成酰化壳聚糖纳米凝胶粒子，SEM图显示均 为球形粒子且无团聚发生，有些纳米粒子二次自组装形成正六边形结构，有些则 二次聚集形成一条直线，这为某些特殊分子结构的药物负载提供了空间和可能。 DLS测试显示纳米粒子在加碱后粒径均由几十纳米溶胀到几百纳米，即粒径均 有所增大，显示具有pH响应性，可用于智能pH响应型药物缓释载体的制备。 研磨法得到了纳米级的酰化壳聚糖凝胶粒子粉末，DLS测试显示在pH≥=2．O的溶 液中纳米粒子粒径为几十或几百纳米，而在p}I=7．4的缓冲溶液中纳米粒子因发 生溶胀粒径均增大到微米级，显示具有pH响应性，为后续在胃液里不释放而在 肠道里释放的药物的负载奠定了基础。 关键词：壳聚糖pH响应自组装纳米凝胶药物载体 II DELIVERYNANOGEL PH—RESPONSⅣEDRUG R气RnCLESBASEDONCHITOSAN ABSTRACT abundantandlow-costnatural toits ChitosaniSawell-known polymer．Due andanti-tumorimmune enhanc