疼痛的机制.docVIP

2慢性广泛性疼痛的脊髓机制 2.1谷氨酸的释放增加:兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨 酸在脊髓的伤害性刺激传导中起重要作用。慢性广泛性疼痛 时,脊髓背侧角的兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的释放增 加[8]。酸性盐肌肉注射导致的慢性广泛性疼痛中,重复酸性 盐注射1周后,在脊髓的背侧角,兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬 氨酸的基础浓度升高,表明在脊髓水平有兴奋性神经递质持 续的释放增加,且谷氨酸和天冬氨酸浓度的增加水平与痛觉 过敏和中枢痛觉致敏的水平呈正相关[2]。 重复性酸性盐肌肉注射导致的非炎症性慢性广泛性疼痛 的模型中,阻断脊髓部位的谷氨酸受体,包括N-甲基-D- 天(门)冬氨酸(NMDA)受体和o-氨基羟甲基恶唑丙酸/红 藻氨酸盐受体,能改善痛觉过敏;单纯阻断NMDA受体,还可 以延缓痛觉过敏的发生,这一现象表明谷氨酸的释放增加在 重复性酸性盐注射导致的痛觉过敏中发挥重要作用[9]。纤维 肌痛的患者应用氯胺酮阻断NMDA受体,可缓解高渗盐水肌 肉注射引起的注射部位疼痛和牵涉痛[10]。然而, NMDA受 体兴奋剂右美沙芬不能加剧上述疼痛[11]。因此,除NMDA 受体之外,纤维肌痛可能另有机制。 2.2环磷腺苷(cAMP)通路的激活:脊髓cAMP通路的激 活对伤害性疼痛的上传非常重要。脊髓cAMP通路的激活引 起脊髓水平的机械性痛觉过敏,并加强脊髓丘脑束神经元对 有害的机械性冲动的反应[3]。当小鼠体内缺乏腺苷酸环化酶 1和腺苷酸环化酶8时,痛觉过敏不会发生[12]。阻断腺苷酸 环化酶或蛋白激酶A(PKA),同样能够避免酸性盐肌肉注射 或者辣椒辣素肌肉关节注射导致的机械性痛觉过敏[3,13,14]。 PKA的催化亚基核转移引起cAMP效应元件结合蛋白 (CREB)的丝氨酸133位点磷酸化。重复性酸性盐肌肉注射 后,双侧脊髓背侧角中的CREB和磷酸化CREB增加,阻断 cAMP通路能抑制磷酸化CREB的生成[13]。产生的磷酸化 CREB并非只存在于脊髓,也存在于脊髓丘脑束和其他神经 细胞[14],而且其生成具有时效依赖性,痛觉过敏发生后24小 时内磷酸化CREB增加,1周后磷酸化CREB恢复正常[13]。 而cAMP通路阻滞也具有时效依赖性,于深部痛觉过敏后24 小时内发生,1周后恢复[3,13]。由此,可得出结论:深部组织受 损后,cAMP通路发生时效性激活,从而引发痛觉过敏,此反 应与磷酸化CREB的基因转录激活有关。 其他蛋白激酶参与慢性广泛性疼痛与痛觉过敏也有报 道。PKC通路的激活剂巴豆油酯能够导致痛觉过敏,然而,脊 髓水平的PKC通路阻滞不能抑制重复性酸性盐注射导致的 非炎症性痛觉过敏,这一现象表明:非炎症性疼痛中,蛋白酶C通路的激活不发生在脊髓水平[15]。 2.3神经胶质细胞的作用:中枢神经系统尤其是脊髓中, 神经胶质细胞对伤害性疼痛的信息处理有关键作用[16]。神 经胶质细胞上有多种神经递质受体,包括谷氨酸受体。在神 经性疾病和炎症引起的疼痛中,中枢神经系统的星形胶质细 胞和小胶质细胞都有被激活[17,18]。然而,重复酸性盐肌肉注 射引起的非炎症性疼痛中,痛觉过敏不能被的神经胶质细胞 代谢抑制剂白介素-1或白介素-10阻断,而且,免疫组化试 验显示:这种非炎症性疼痛中,在脊髓水平没有神经胶质细胞 激活[19]。因此神经胶质细胞在慢性广泛性疼痛中发挥的作 用尚未有定论。 3慢性广泛性疼痛的脊髓上机制:当机体内部的痛觉下 行抑制性通路与痛觉下行易化性通路的作用失去平衡,痛觉 的内部调节系统失控,就可能发生痛觉过敏。有证据显示:继 发性痛觉过敏与痛觉下行抑制性通路改变有关,具体改变的 部位集中在中枢的中缝大核和巨细胞核团[20,21]。非炎性慢性 广泛性疼痛试验中,在双侧中缝大核和巨细胞核团应用麻醉 药罗哌卡因24小时后,能够预防酸性盐注射引起的机械性痛 觉过敏;即使痛觉过敏已经发生,中缝大核和巨细胞核团的罗 哌卡因微注射也能够将其完全阻断。此结果表明:双侧中缝 大核和巨细胞核团对非炎症性慢性广泛性疼痛,尤其机械性 痛觉过敏有至关重要的作用[22]。临床实践也证明:纤维肌痛 患者的痛觉下行抑制性通路受到不同程度的抑制[7]。而痛觉 抑制性通路与痛觉易化性通路如何保持平衡有待进一步研 究。 4慢性广泛性疼痛的外周机制 4.1神经营养因子3的保护作用:神经营养因子家族包 括:神经生长因子,脑源性神经营养因子,神经营养因子3,神 经营养因子4/5。临床证明:纤维肌痛的患者常伴有神经生长 因子的增加[23]。神经生长因子等营养因子发挥作用时,必须 经由酪氨酸激酶受体再与其他受体低度结合,而酪氨酸激酶 的C亚单位与神经营养因子3高度亲和。酸性盐肌肉注射引 起的非炎症性慢性广泛性疼痛模型中,高表达神经营养因子 3的小鼠在重复酸性盐注射后