1β-hydroxyalantolactone的全合成探索与α-山道年结构修饰及其衍生物抗炎抗肿瘤活性的分析.pdf

1β-hydroxyalantolactone 的全合成探索和α- 山道年结构修饰及衍生物抗炎抗肿瘤活性研究 中文摘要 1β-hydroxyalantolactone 的全合成探索和α-山道年结构 修饰及衍生物抗炎抗肿瘤活性研究 中文摘要 倍半萜内酯类化合物是自然界中的一类重要的二次代谢产物，在药用植物中多为 重要生物活性成分，现代药理研究表明其具有多种多样的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、 抗菌、抗增生、抗原虫等，特别是它们的抗炎抗肿瘤活性，近年来引起了许多药物化 学家的关注。本论文主要阐述了 1β-hydroxyalantolactone 的全合成探索和α- 山道年的 结构修饰及其活性研究，包括两部分： 第一部分是 1β-hydroxyalantolactone 的全合成探索，1β-hydroxyalantolactone 属于 桉烷型倍半萜内酯，2010 年，本课题组从日本旋覆花(I. japonica) 中再次分离得到， 经初步的活性筛选，发现 1β-hydroxyalantolactone 明显抑制了CIA 的发病严重程度和 发病率。 为了进一步研究其生理活性，本课题探索 1β-hydroxyalantolactone 的全合成路线。 最终确定了其初步的合成路线，最初我们打算通过 Aldol 反应、Michael 加成、Robinson 环合构建六元环，但探索过程中发现中间体产率很低，且角甲基手性无法控制；为了 解决上述问题，我们通过不对称脱羧烯丙基化反应来控制角甲基构型，同时引入末端 烯烃通过烯烃复分解反应构建六元环；对于α-亚甲基-γ-丁内酯，我们是通过 Taylor 的“一锅煮”方法构建，并且解决了内酯环两个手性碳的构型问题。 第二部分是α- 山道年的结构修饰及其抗炎抗肝癌活性研究。我们通过α- 山道年光 化学重排得到愈创木烷型倍半萜内酯，并进行一系列化学反应，得到关键中间体 3 和 8，并对它们进行缩合酯化的结构修饰，共合成了 65 个衍生物。 我们对化合物 3 的衍生物（37 个）测试了抑制 NO 生成活性，并通过 MTT 法测 试了细胞毒作用，结果显示化合物 1g、2k 、2h 、2i 和 3g 具有显著的抑制 NO 生成的 作用，其抑制 NO 生成 IC50 值分别为 14.8、17.4、22.3 、18.3 和 7.0 μM。我们结合化 合物的结构特征和活性信息，简单讨论了其构效关系。接着，我们又对化合物 8 的衍 生物（28 个）进行了抑制肝癌细胞株 QGY-7703、HepG-2 和 SMMC-7721 的活性筛 I 中文摘要 1β-hydroxyalantolactone 的全合成探索和α- 山道年结构修饰及衍生物抗炎抗肿瘤活性研究 选和正常肝细胞 QSG-7701 的毒性选择性研究，这批衍生物都含有α-亚甲基-γ-丁内酯 的药效团，根据测试结果来看，抑制肝癌细胞活性比阳性对照药 5-Fu 强，对正常干 细胞毒性比 5-Fu 弱，有进一步研究价值。相比较而言，化合物 5h 活性最显著，该化 合物和 5-Fu 对肝癌细胞株 HepG-2、QGY-7703、SMMC-7721 的IC50 分别 7.51、3.06、 4.08 μM 和 15.74、14.20、12.47 μM，并且该化合物针对肝癌细胞还有很好的毒性选 择性，最后对这批化合物也进行了简单构效关系的讨论。 关键词：桉烷倍半萜内酯、全合成、愈创木烷型倍半萜内酯、抑制NO 生成活性、 抗肝癌活性 作 者：陈 浩 指导老师：张卫东 II 1β-hydroxyalantolactone 的全合成探索和α- 山道年结构修饰及衍生物抗炎抗肿瘤活性研究 中文摘要 Total Sythesis of 1β-hydroxyalantolactone and Struct