NK细胞发育及膜NK细胞在胚胎耐受中的功能.pdf

摘 要 摘 要 自然杀伤细胞(Natural killer cells，NK cells)是天然免疫系统的重要成员，分 布于外周各淋巴器官及血液循环系统。不同与T、B细胞，NK细胞无需抗原的预 先刺激与活化即可发挥细胞毒效应，并分泌多种细胞因子及趋化因子，具有杀伤 微生物及招募免疫系统中其他细胞等多种生物学功能，从而在抗击感染，自身免 疫病及肿瘤等多种疾病中发挥重要功能。近期越来越多的研究发现，NK细胞除 杀伤肿瘤的能力外，更具有调节免疫系统和维持免疫平衡的功能。尤其是在妊娠 早期，超过80%的母胎界面淋巴细胞均为NK细胞，而其免疫学功能至今不为人 知。与此同时胎儿作为一种异基因移植物，却能够建立和维持妊娠的进行，这些 都无法用经典的移植免疫耐受或肿瘤免疫逃逸理论来解释。因此，对NK细胞的 调控功能，尤其对胚胎耐受的机理的研究，不仅对妊娠免疫极其重要，对研究移 植免疫及临床NK细胞治疗也都有重要意义。 与 T 细胞和 B 细胞相比，对 NK 细胞发育及其功能的认识至今仍然比较有 限。为了更好的研究 NK 细胞在胚胎耐受中的作用，首先要了解蜕膜 NK 细胞 的特征。蜕膜 NK 细胞在基因谱表达，发育阶段和功能上都与外周 NK 细胞有 很大不同。为了进行 NK 细胞发育方面的研究，我们在研究中选取了三种不同 组织来源的人的 NK 细胞：分别是外周血 NK 细胞，脐血 NK 细胞和蜕膜 NK 细胞。研究结果表明采用 CD11b 和 CD27 表面分子可以将人 NK 细胞划分为四 个不同阶段。而蜕膜 NK 细胞与另外两种外周 NK 细胞相比，处于发育的早期。 + - 超过 90%的外周血NK 细胞都是CD11b CD27 细胞亚群，而脐血NK 细胞则 80% 是 CD11b+ - + + CD27 NK 亚群，20%是 CD11b CD27 NK 亚群。有趣的是，研究中发 - - 现超过 60%的人蜕膜NK 细胞为 CD11b CD27 细胞亚群，这与外周 NK 细胞截 - - 然不同。这群 CD11b CD27 NK 细胞表现出不成熟的特征，高表达 NKG2A ，并 且具有向其他亚群细胞分化的潜能。从而更进一步验证了蜕膜 NK 细胞是处于 发育早期的细胞群体。同时，本研究还证明了这四个不同亚群的 NK 细胞的功 能也有所区别。CD11b- + + + CD27 和 CD11b CD27 NK 细胞亚群在四个群体中分泌 + - 细胞因子的能力最强，CD11b CD27 NK 细胞主要表现为杀伤功能。因此，本研 究表明不同组织来源的人 NK 细胞处于发育的不同阶段，并且具有不同的功能 特征，从而建立了一种区分人 NK 细胞分化的新模型。同时，我们也验证了蜕 膜 NK 细胞具有与外周 NK 不同的特性，包括有大量的具有发育分化潜能的 CD11b- - - + + + CD27 NK 细胞、能分泌细胞因子的 CD11b CD27 和 CD11b CD27 NK 细胞亚群。 I 摘 要 蜕膜 NK 细胞在发育上显示了与外周 NK 细胞所不同的独特特性，且在妊 娠过程中又在母胎界面大量聚集，那么它在妊娠中行使的功能和相关的机制到 底是怎样的呢？本研究发现在妊娠前三个月的蜕膜组织中有 70% 以上的淋巴细 胞为 NK 细胞，而 T 细胞极少，低于 10%。并且这些蜕膜NK 细胞有 20% 以上 bright + 的比例为