京尼平纳米粉的化溶剂挥发制备工艺、表征及生物利用度评价.pdf

摘要 摘要 I嗍嬲 京尼平(genipin)是栀子的果实京尼平苷的苷元，是一种环烯醚萜类的化合物， 同时也是栀子苷在人体的肠内代谢产物和体内发挥药效作用的主要形式。据文献记载， 京尼平具有多种药用价值如抗菌、抗肿瘤、抗炎、糖尿病治疗、保肝、营养神经等。京 尼平还能通过调节肠道微生物的能量代谢与糖代谢对抗抑郁也有显著疗效。同时，京尼 平作为一种具有高生物相容性和低细胞毒性的新型交联剂也被广泛地应用到天然生物材 料中。然而，由于京尼平水溶性差，低溶出速率的缺点使其在口服生物利用方面受到限 制。这些缺点成了京尼平广泛应用于药物制剂中的主要障碍。 本实验主要研究了一种乳化溶剂挥发法制备京尼平纳米粉的制备工艺。药物纳米化 后，可以增加药物粒子的比表面积，从而促进药物的溶解，改善药物的水溶性，达到提 高药物在人体内的生物利用度的目的。在乳化溶剂挥发法的制备工艺优化设计中，粒径 的大小是选择最优条件的标准，本文主要研究了表面活性剂的浓度、水相与有机相的体 积比、匀浆转速与匀浆时间、高压均质压力与均质次数、京尼平与冻干保护剂的质量比 对粒径大小的影响。以粒径大小为参照标准，经过一系列单因素实验的筛选后得到了制 备京尼平纳米粉的最优条件。对在最优条件下得到的京尼平纳米粉进行了粒径和形貌的 检测，并对得到的京尼平纳米粉进行了模拟胃液的溶出度测定以及大鼠体内生物利用度 的研究。研究成果如下： 1、通过单因素实验对乳化溶剂挥发法制备的京尼平纳米粉工艺进行了优化，最佳 制备条件为：选用泊洛沙姆188作为表面活性剂，用量为5％0；京尼平原粉在氯仿和乙 醇(7：3)混合溶剂中的浓度为180 mg／ml；水相与有机相的体积比为10-l；匀浆速度 为10000 min，在此条件下的得到的京尼平乳剂的粒径为288．6nnl。对该 rpm，时间为l 乳剂进行高压均质，高压均质压力为600bar,循环次数为9，此时得到的京尼平纳米乳 为6．1am。 2、京尼平纳米粉的水溶液(不含H‘露醇)复溶后的粒径大小为279．9nnl。选用甘‘露 醇作为冻干保护剂，加入的冻干保护剂的量与药物的质量比为l：1。京尼平冻干纳米粉 nnl。 复溶后的粒径为59．8 3、对在最优条件下得到的京尼平纳米粉(不含时露醇)及京尼平纳米粉进行理化表 发生显著变化，京尼平原药为粒径20．500 I．tm范围的长方体状晶体，京尼平纳米粉呈近 球形状，平均粒径为59．8am，粒径明显减小并且粒径分布均匀。对红外吸收光谱分析 研究可知，京尼平原药和纳米粉的图谱基本一致，表明其化学结构未发生变化。XRD 结果分析表明原料药的晶体结构为结晶形，乳化溶剂挥发法制备的颗粒结晶度显著降 低，典型的峰都减弱或者消失，这个事实表明京尼平粒了在经过乳化溶剂挥发法之后， 具有小的粒子尺寸和较小的结晶度。最优条件下的京尼平粒子的熔点降低了5．8℃，这 万方数据 摘要 个证据表明了纳米化的京尼平有很低的结晶度，这个结果和x．射线衍图谱的结果是一 致的。京尼平纳米粉的纯度比原药提高了，京尼平原药的外貌是浅黄色针状结晶态，制 备后的纳米粉的外貌从浅黄色针状结晶变为了白色絮状。 4、溶剂残留实验：根据回归方程计算，京尼平纳米粉的乙醇溶剂残留是538．1 ppm (0．05381％)，ICH限制的三类溶剂残留是5000 ppm或0．5％，因而其残留符合ICH规 定三类溶剂的要求，可安全使用；根据回归方程计算，京尼平纳米粉的氯仿溶剂残留是 0．003883％。ICH限制的二类溶剂残留量是60 ppm或0．006％，氯仿的溶剂残留量低于 ICH限制的二类溶剂残留，所以京尼平纳米粉的氯仿残留量亦适合药品使用。 5、采用模拟人体胃肠道环境的