复杂疾病分子网络模型及研究.pdfVIP

王吉光：复杂疾病的分子网络模型研究 只与特定一个或几个基因有关不同，复杂疾病是很多基因与外界环境、生活习惯和年龄等诸多因素共 同作用的结果，其致病机理异常复杂，一般呈现多样性和个性化的特点，因此，复杂疾病也称为多因素 疾病或多基因疾病．单纯从某个基因或某几个基因的角度出发研究复杂疾病存在很多局限．组“学”技 术的成熟和 组“学”数据的出现将改变这种情况．组“学”数据包括基因组数据、转录组数据和蛋白组 数据等，这些数据是大规模高通量实验技术的产物，包括某个物种所有基因、mRNA或蛋白质的类型、 含量或相互作用情况等特性．这种数据可以同时衡量几千甚至几万个基因的状态，因此，如何表示或 处理这些数据是一个相对复杂的问题．生物分子网络是应用组学数据研究复杂疾病的有力工具．所谓 网络实际上是一个图G=f E)，这里 是所有顶点的集合 E是所有边的集合．例如，蛋白质相互作 用网，每个顶点表示一种蛋 白质分子，如果两种蛋 白质有物理的相互作用 (physicalinteraction)，那么 给这两个顶点连一条边．转录调控网不同于蛋 白质相互作用网络，它的顶点有转录因子和靶标基因两 种类型，如果已知某个转录因子 (transcriptionfactor，TF)调控某个靶标基因 (targetgene)，那么就给 两个顶点连一条从转录因子到靶标基因的有向边．此外，基因共表达网、遗传相互作用网都是无向的 生物分子网络，信号转导网、代谢网和磷酸化网等都是有向的生物分子网络，只是它们顶点和边表达 的具体含义不同． 分子网络在疾病研究中的应用对复杂疾病的研究有很大的启发和推动作用，但是组学数据具有高 维度、高噪音、数据结构复杂和容易产生偏差 (bias1等特点，同时生物分子网络结构复杂，其可视化 和功能拓扑分析都 比较困难，已有模型不能满足实际应用的需求．用网络方法系统研究复杂疾病还处 于起步阶段，有大量未解决的热点问题，如疾病关联问题、疾病机理和进程刻画问题、疾病早期诊断问 题和疾病个性化医疗问题等．这些问题涉及难点包括生物网络的构建、网络的注释与生物意义分析、 网络标识物的识别和复杂数据整合等．本文将主要利用优化和运筹学中的方法和工具对这些问题进行 深入刻画和求解． 2 疾病衰老网络 我们注意到衰老实际上和复杂疾病类似，都是受遗传和环境等多方面因素影响的复杂生命过程， 但从系统层面上研究衰老与疾病关联的工作还不多．(1)以前的研究中只关心少数比较著名的疾病，而 其他上千种疾病与衰老的关系如何尚无相关研究．(2)长寿基因不同于衰老基因．长寿基因是在百岁老 人 fcentenarian)中出现频率较高的等位基因，而衰老基因 (aginggenes)是人或模式生物体 中可以全 部或很大程度上改变衰老进程的基因_7】．例如，早老症 (progeria)患者突变的基因，以及突变可以显著 增加酵母或线虫等模式生物体生命周期的基因．整合研究衰老机制相关的基因和疾病相关基因可能会 揭示复杂疾病的本质．(3)疾病与衰老究竟有多密切、为什么密切等都还是未解之谜[，引． 2．1 疾病衰老网构建和基本拓扑性质分析 通过收集所有己知的疾病基因、衰老基因以及这些基因所编码蛋 白质的相互作用关系，我们构建 一 个描述衰老与遗传疾病基因关系的网络，称作疾病衰老网络 [2]_到 2009年为止，收录各种遗传疾病 信息的 在“线人类 Mendelian遗传数据库”(onlineMendelianinheritanceininan，OMIM)和收录衰老 相关基因的GenAge数据库总共收集 1438个与衰老或遗传疾病有关的基因．我们把这些基因映射到 HPRD fhunlanproteinreferencedatabase1的人类蛋 白质相互作用网上，然后提取其中的最大连通分 支，将其定义为DAN． 318 中国科学 ：数学 第 44卷 第 4期 DAN是整合疾病 基因对应关系、衰老 一基因对应关系 以及蛋 白质物理相互作用和疾病生理学 分类等多种数据和知识的框架．DAN共包含 1108个顶点，远大于随机情况下的顶点数．这里，为构造 随机对照网络，我们保持人类 PPI(proteinproteininteraction)网的每个顶点度不变构造 1000张随机 的网络 [10]，最大连通分支包含 1037．8士14．8个顶点，P值小于 1．0×10_。。．这说明疾病 ／衰老相关的基 因在网络 中倾向于互相连接．此外，DAN包含 3221条边，远多于随机情