《PPARγ激动剂与阿尔茨海默病的研究进展》.pdf

·1058· PPAR一、／激动剂与阿尔茨海默病的研究进展 李甫舜 关翘 常岚 王钦文 (宁波大学医学院行为神经科学研究中心，浙江 宁波315211) [关键词)过氧化物酶体增殖物激活受体T；阿尔茨海默病；嚷耳5|!烷--m类；胰岛素敏感性；8淀粉样蛋白 【中图分类号】R338．64[文献标识码】A 【文章编号]1005-9202(2011)06-1058．05 阿尔茨海默痫(Alzheimer’8 disease，AD)是一种渐进性发透过性问题仍是一个争议话题。最初研究认为罗格列酮不能 展的致死性神经退行性病变，其主要病理变化为脑细胞外出现 通过血脑屏障¨1；而Strum等后来发现，小鼠在为期7d的罗格 以B淀粉样蛋白(p·Amyloidprotein，AB)为核心的老年斑(8e．列酮口服治疗后，在大脑中可出现亚微摩尔水平(0．26～ nile 0．45 plague，SP)和细胞内产生由tau蛋白高磷酸化形成的神经 pznol／L)的罗格列酮H’。尽管如此，该药物是如何进入脑 纤维缠结(NeurofibrillaryTangle，NfT)，引起记忆减退及认知功 中以及这种现象能否同样在人体中出现还不清楚。 能障碍，最终导致神经元的死亡。AB斑还引发小胶质细胞介 PPAR叮是脂类代谢主要调节因子，该受体可与从饮食中直 导的炎症反应…。过氧化物酶体增殖物激活受体^y(peroxi．接获取或从正常代谢过程产生的配体结合，进而快速地激活基 some proliferator-activatedreceptor ganuna，PPABv)是一种配体激因表达。PPAR*／主要调控一些对脂类代谢和储存起重要作用 活的核转录因子，因其可以调节糖脂代谢和抑制炎症基因的表 的特定基因群，通过与靶基因上的序列特异性启动子元件结合 达而被认为是可用于AD治疗的新靶点。尽管噻唑烷二酮类 而直接调控基因的表达”J。通常情况下，PPARl与类视黄醇x 的PPAR一、／激动剂广泛应用于2型糖尿病的治疗，但其对脑的‘ 受体(RXR)形成特异性的异二聚体。该受体复合物可与启动 作用仍知之甚少。最近，由于PPA聊在胰岛素、能量代谢、糖 及脂质代谢、抗炎作用等多方面的作用，其激动剂被用来治疗 达。在缺少配体时，PPAR，／的转录活性由于与辅阻遏蛋白(CO- 一系列的神经系统疾病，并被发现有相当疗效，部分研究已经 repressor)形成组成性结构的复合物而处于非激活状态，因为该 进入临床Ⅱ期或Ⅲ期实验幢’。虽然如此，但PPABT激动帮j对辅阻遏蛋白复合物可使染色质保持浓缩状态并抑制辅激活蛋 于AD的作用机制还不清楚。因此对现阶段的研究进行总结 白复合物的招募和转录的起始。当配体与受体结合时，辅阻遏 将有利于下一步工作的开展。 cruiting)，从而起始与基本转录元件耦联的活性转录复合物的 1 PPARl的概述 形成。另外，PPAR，／受体的激活还受到一些转录后修饰的调 PPAR是一类配体激活的核受体，分为仅、8、1『三类亚型，节，如磷酸化作用和泛素化作用。PPABl,在转录激活后进而发 均为人体脂类感受器，且每一种亚型均能调节脂类和能量代谢 挥其有效的生物学作用。 相关的独特基因群，这些受体通过介导饮食摄取引起的反应而 发挥作用。其中PPA聊在调节脂肪酸和碳水化合物代谢、血 2 PPARl与AD 糖水平和胰岛素敏感性等方面起着极其重要的作用。 AD的重要特征之一是患者大脑会出现无任何白细胞浸润 PPAR，／的配体包括天然配体和合成配体两类。天然配体 征兆的慢性神经炎症反应。研究发现，可能是淀粉样蛋白斑 包括长链脂肪酸、类二十烷酸、氧化性脂蛋白和脂类物质等，它 (或SP)中含有大量活化的小胶质细胞和星形胶质细胞¨】，而 们可与PPA脚紧密结合，对脂类饮食摄取引起的代谢性反应 小胶质细胞的活化