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GMP与无菌操作相关要求知识培训 * * GMP与无菌操作相关要求知识培训 GMP与无菌操作相关要求知识培训 * 无菌药品GMP管理的基本原则 洁净度级别的标准 无菌药品的厂房、设备设计 环境监测 无菌操作 培养基模拟灌装 灭菌方法 无菌药品GMP管理的基本原则 * 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验 洁净度级别的标准 * WHO GMP 美国209E 美国 习惯分类 ISO/TC （209） EEC GMP 中国新版GMP A M3.5 100 ISO 5 A A B M3.5 100 ISO 5 B B C M4.5 10 000 ISO 7 C C D M6.5 100 000 ISO 8 D D 洁净度级别的标准 * 我国洁净度级别的标准（新版GMP） A级区 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级区 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C、D级区 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。 洁净度级别的标准最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP） * C级背景下的局部A级 高污染风险的产品灌装（或灌封） C级 产品灌装（或灌封） 高污染风险产品的配制和过滤 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级 轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 洁净度级别的标准非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP） * B级背景下的A级 处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌 洁净度级别的检测标准（新版GMP与98版比较） 洁净度级别（98版GMP） 尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数 洁净度级别（新版GMP） 悬浮粒子最大允许数/立方米 微生物监测的动态标准 静态 浮游菌/立方米 沉降菌/皿 静态 动态 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（90mm）cfu /4小时(2) 表面微生物 ≥0.5μm ≥5μm ≥0.5μm ≥5μm ≥0.5μm ≥5μm 接触碟（55mm）cfu /碟 5指手套cfu /手套 100级 3,500 0 5 1 A级 3520 20 3520 20 1 1 1 1 / / / / / B级 3520 29 352000 2900 10 5 5 5 10,000级 350,000 2,000 100 3 C级 352,000 2,900 3520000 29000 100 50 25 － 100,000级 3,500,000 20,000 500 10 D级 3,520,000 29,000 不作规定 不作规定 200 100 50 － 300,000级 10,500,000 60,000 1,000 15 无菌药品的厂房、设备设计 * 无菌药品的厂房、设备设计 最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物 人是最大的污染源 无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度 通常采用以下方法 将人员与环境隔离 限制人员接触无菌物品 使其完全离开（操作）环境 上述方法结合使用 无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应根据产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择 无菌药品的厂房、设备设计关键操作区气流方向示例 * M M 灭菌 包材 100级 10000级 无菌药品的厂房、设备设计关键操作区气流方向示例 * M M 灭菌 包材 0.45±20% m/s “A”级 “B”级 关键点 操作者不能进入“A”级别区域。 环境监测 *