磷酸二酯酶_4(PDE4)抑制剂药效团模型的构建.docVIP

磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂药效团模型的构建 、吴晓灵、姜凤超华中科技大学同济医学院药学院，武汉（430030） 摘要：建立磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂药效团模型。利用Catalyst软件系统，选择具有较高体外抑制活性的84个化合物组成分子集合，经构象分析，分子叠和等过程构建出药效团模型，得到一个含有2个氢键接受体，1个疏水中心和1个芳香环基团的PDE4抑制剂药效团模型。其可靠性较好（△totalcost=255.6,RMS=0.80,Correl=0.95, Weight=1.25, Config=19.51.），具有较好的活性预测能力，有助于新型结构的PDE4抑制剂的设计。 关键词：计算机辅助药物设计；磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂；药效团模型 The construction of the pharmacophore model of the Phosphodiesterase 4 (PDE4) antagonists. Yi-jing ZHU，Yue WANG，Xiao-ling WU，Feng-chao JIANG （School of pharmacy, Tongji medical collage,HUST,Wuhan 430030） Abstract: To construct the pharmacophore model of the PDE4 antagonists. Ten pharmacophore models of PDE4 antagonists were established from the training of 84 PDE4 antagonists with conformer analysis and pharmacophore mapping by using the Catalyst software. An optimal pharmacophore model including two hydrogen-bonding acceptor, one hydrophobic core and one ring aromatics was conformed. The reliability of the optimal pharmacophore model is preferably with △totalcost = 255.6，RMS=0.80,Correl=0.95,Weight=1.25,and Config=19.51. This pharmacophore model showed excellent forecast ability and contributes to design the PDE4 antagonists with undiscovered structure. Key words: CADD; PDE4 antagonists; pharmacophore model 一、 前 言 　 环腺苷酸( cAMP)和环鸟苷酸( cGMP)对于细胞的许多功能有重要作用。磷酸二酯酶( PDEs) 催化cAMP 和cGMP水解开环分别生成AMP 和GMP, 这是细胞内降解cAMP和cGMP的唯一途径。PDEs可分为11个家族,其中有8个家族可以水解cAMP,包括能专一性地水解cAMP的PDE家族(如PDE4) ,和既可水解cAMP又可水解cGMP的PDE家族。 其中PDE4同工酶主要存于在炎性细胞中内,包括肥大细胞、巨噬细胞(MΦ)、噬酸粒细胞(EOS)、淋巴细胞和上皮细胞等。PDE4的组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统息息相关,其抑制剂被认为是作用于细胞内作用靶点的新的抗炎药和中枢神经系统药。PDE4可分为A、B、C、D 4个亚家族,根据其N端的特殊结构,有长、短和超短三种形式。PDE4催化区三维结构的阐明有助于它们功能的研究和相关药物的设计。PDE4通过与其它蛋白如抑制蛋白、A2激酶锚定蛋白(AKAP)以及活化的C激酶1受体(RACK1)等相互作用使cAMP浓度区域化,选择性地调节各种细胞功能。 PDE4主要分布于各种炎性细胞内,包括肥大细胞、巨噬细胞(MΦ)、噬酸粒细胞(EOS)、淋巴细胞和上皮细胞等。PDE4的组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统息息相关,其抑制剂被认为是作用于细胞内作用靶点的新的抗炎药和中枢神经系统药，PDE4抑制剂的抗炎作用机制主要涉及:①抑制多种炎症介质/细胞因子的释放,能够抑制TH2细胞IL-4,IL-5基因的表达。②抑制白细胞的激活(呼吸爆发),抑制白细胞游走。③抑制细胞粘附因子(CAM)的表达或上调。④诱导产生具有抑制活性的细胞因子,如IL-6 。⑤诱导细胞凋亡。⑥刺激内源性激素和儿茶酚胺