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工业结晶工艺及结晶过程控制关键技术 王彦飞 MP工业结晶博客：/ 致谢 天津科技大学工业结晶与颗粒过程研究室 .芒硝冷冻过程的控制技术研究和340 米3/小时卤水冷冻法除硝工程的基础设计，（企业项目），2007.5-2008.12； 乳酸钙结晶过程研究（企业项目），2009.1-2010.1 氯化锶防结块研究（企业项目）， 年产4 万吨亚氨基二乙腈连续结晶工艺研究与工业设计（企业项目），2008-200 水合肼蒸发及冷却结晶工艺研究与工业设计（企业项目），2008-2009 酸钾连续结晶工艺设计（企业项目），2009-2010 草甘膦连续结晶工艺开发及设备设计（企业项目），2009-2010 提钒除铬废水蒸发工艺开发及设备设计（企业项目），2009-2010 氯化亚锡连续结晶工艺设计（企业项目），2009-200 提高谷胱甘肽溶解速率工艺开发（企业项目），2009-今 氯化钠废水蒸发结晶工艺开发及设备设计多套（企业项目），2010 抗氧剂BHT 连续结晶工艺开发及设备设计（企业项目），2010　 三氯化铝升华结晶工艺开发及设备设计（企业项目），2010 柠檬酸连续结晶工艺开发及成套设备设计（企业项目），2010　　 西藏盐湖卤水锂资源综合利用研究（企业项目），2010 亚硫酸钠废水蒸发处理工艺研究（企业项目），2012 替勃龙晶型工艺控制及设备设计（企业项目），2012 阿莫西林晶体粒度控制研究（企业项目），2012 甜菊糖Ra,St多晶型研究 醋酸尤利斯特多晶型研究 熔融结晶（联苯、2,4-二氯苯酚、DMA…） 主要内容 主要内容 基本概念 结晶：物质以晶体状态从蒸气、溶液或熔融物中析出的过程。 工业结晶： 它是研究“大批结晶” 过程，是在大批量晶体同时形成和成长过程的控制技术： 工业结晶：过饱和度产生和消除的控制科学。 工业结晶过程的研究，不仅仅是对晶体本身的研究，更重要的是外界操作条件和过程控制对结晶过程的影响，从而获得所需要的晶体特征。 工业结晶过程的特点： 大批量结晶过程----- 不是考察单一晶体 晶体成核与晶体成长，聚并，破碎随过程同时进行 过饱和度的产生与消耗处于一种平衡状态，这种状态决定的结晶过程的进程。 外界操作条件对结晶过程的影响非常重要。 操作条件可能变化范围较大 固体型态 固体结晶产品质量指标 晶体粒度与粒度分布 晶体粒度与粒度分布（MS、CV）是晶体产品的重要指标之一，其主要影响： 生产过程的固液分离过程 产品的干燥过程 产品的纯度 产品的流动性和外观 产品的功效（药物的溶解速率及活性） 特定产品的特定要求（粒度均一，小而分散） 收率 结晶热力学 过饱和度与可能发生现象间关系图 药物溶解度（超溶解度）测定、关联及预测 测定：静态法、动态法 关联：Vant Hoff ；多项式 相图 晶体结构（多晶型）控制 晶体结构（多晶型）控制 药物溶解度的预测 比较成功的热力学模型： NRTL-SAC COSMO-SAC 影响极限过饱和度的因素 物质本身性质 杂质 搅拌（能量输入） 各种场 设备尺寸 结晶动力学 工业结晶的基本过程 任何结晶过程发生的基本（必须）条件： 过饱和 决定过程的进行速率 决定着什么过程发生 结晶过程的基本阶段： 过饱和度的产生过程 晶体的成核过程 晶体的成长过程 工业结晶过程包括的基本物理过程 晶体的成核 晶体的破碎 晶体的成长 晶体的聚并 结晶动力学 结晶类型 基础物性 工业连续结晶系统信息反馈图 结晶工艺开发策略 工艺开发流程 结晶方式 常用结晶器 结晶器选型基本原则 结晶过程控制关键技术 晶体结构和形态控制 晶体尺寸和分布控制 纯度控制 过程工业化技术 晶体结构和形状控制 晶体的结构和形态控制不仅仅是功效的要求，在一定的情况下，是实现晶体纯度控制的关键 实现晶体结构和形状控制一般使用的方法 操作条件控制 控制结晶过程不同过饱和状态 不同混合强度 结晶温度 溶剂添加剂 溶质添加剂 连续结晶过程的粒度与粒度分布控制 控制手段 控制结晶过程的过饱和度 成长速率 成核速率 搅拌强度 固体的悬浮状态 成核速率 细晶排除 分级排料 分级排料+细晶排除 间歇操作的粒度与粒度控制 控制手段 最佳操作时间表 晶种添加 添加量 添加晶种的粒度 过饱和度控制曲线 晶种添加与过饱和度控制曲线 晶体产品纯度控制 晶体本身的纯度度很高，其杂质主要是由于晶体包裹和表面粘接母液而造成的 小晶体、分布宽，固液分离不完全 增大颗粒粒径，减小颗粒分布宽度 晶体形状不规则，造成分离困难 控制晶体的形状和晶习。 包晶造成母液在晶体内 控制过饱和度和晶体成长速度 晶体的聚并，造成包晶现象 控制成核速率，减小聚并现象 结晶过程的放大技术 晶体过程工业化