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盘点肥胖十大“未解之谜” 曾庆平科学网博客?2014-05-09?发表评论?分享 作者：广州中医药大学 曾庆平教授 　　肥胖(obesity)是慢性低度炎症的“策源地”，而慢性低度炎症又是2型糖尿病(胰岛素受体缺陷)、高血压、动脉粥样硬化等多种代谢性疾病的“超级元凶”。尽管肥胖本身是不是一种疾病还存在争议，但它作为许多疾病的高危因素却已得到普遍公认。 　　可是，对于肥胖发生的原因，目前还不完全清楚，而对于肥胖导致疾病的机制，也存在许多有待破解的难题。肥胖的定义正在受到挑战，现行的体质指数(BMI)仅考虑单位面积体重，而未考虑脂肪组织的比重，更未考虑内脏脂肪的份额，结果出现高BMI“健康”与正常BMI反而“不健康”等反常情况。 　　肥胖研究是治疗各种慢性病的关键，因而已成为当前关注的重点。同时，肥胖引起的代谢综合征五花八门，无所不包，因而也是分子病理学研究中的难点。以下列举最新文献并结合我们的发现，逐一盘点并具体分析肥胖及其并发症的十大“未解之谜”。 　　一、肥胖是进化形成的特征吗? 　　脂肪是体内最重要的能量贮存者，可以保障机体的抗饥御寒能力。某些冬眠动物在漫长的冬季数月不吃不喝，全靠体内贮存的脂肪提供能量。从这个角度来看，肥胖显然赋予冬眠动物一定的生存优势，没有足够脂肪储备的动物肯定不能熬过漫长的冬季。同理，其他非冬眠动物及人类在越冬季节也需要大量脂肪散热供暖。据此推测，肥胖似乎是普遍存在于人类及动物体内的一种保守的进化特征。不过，冬眠属于特殊物种的秉性，而并非人类的固有特征，因为从冬眠动物血液中分离的冬眠诱导触发剂(HIT)——丙亮内啡肽并不存在于人体中。 　　然而，考古证据显示人类可能起源于热带地区，而后向温带、亚热带、寒带地区逐渐扩散，肥胖特征更像是人体对环境温度的适应。这样就不难理解，为何非洲人普遍偏瘦，欧洲人胖子居多，亚洲人身材适中。但是，现代人以室内活动为主，环境温度对身材胖瘦的调节作用被弱化，人们的身材应该越来越接近。可是，实际情况并非如此。 　　根据“节俭基因假说”(Thrifty gene hypothesis)，在人类的进化过程中，由于食物匮乏和觅食艰难，人体是倾向于肥胖的，因为肥胖者更有机会度过饥荒而存活下来。在当今食物供应充足的情况下，节俭基因仍然在起作用，于是让人们变得越来越肥。不过，该假说并未得到普遍认同，甚至遭遇批评。 　　二、肥胖能遗传吗? 　　事实上，人的身材千差万别，但肥胖家族的后代中肥胖者比例明显偏高。研究显示，若父母双方肥胖，则子女中80%也会肥胖；父母体重正常，子女肥胖的比例就不到10%。肥胖还是一些遗传性肥胖综合征及非综合征肥胖的主要特征。在早发性肥胖患者中，7%携带含有点突变的FTO等基因。 　　显然，肥胖受控于食欲与代谢相关基因的多态性。据2006年统计，已发现的肥胖相关多态性基因位点已达41个。例如，携带两个FTO基因者的体重比非携带者平均多3-4公斤，肥胖风险提高1.67倍。不过，遗传因素对肥胖的贡献在不同人群中变异很大，从6%-85%不等。 　　这说明肥胖属于复杂的数量遗传性状，涉及的基因众多，如何甄别出关键的靶基因将是今后一段时期内肥胖基因组学研究的主要方向。 　　三、肥胖是吃出来的吗? 　　在人群中可以观察到，并不是吃得多的人就一定肥胖，也不是吃得越少就越消瘦。不过，吃与肥胖显然有着不可分割的联系，尤其是高脂、高糖饮食更有可能导致肥胖。因此，准确地说，肥胖应该是家族性肥胖遗传外加高脂、高糖饮食综合作用的结果。从代谢调控上来说，身体原本存在一套完善的饥饿与饱胀信号感受系统，从而灵活调节食欲。例如，瘦素(leptin)负责传达饱胀信号，可以让进食者食欲减退。肥胖者通常食欲旺盛，其体内的瘦素信号通路是否受到阻碍呢? 　　最新研究显示，营养过剩可以通过激发Toll样受体(TLR)信号及内质网(ER)应激而作用于IKKβ，从而活化NF-κB，启动巨噬细胞功能，产生促炎细胞因子，促进脂肪细胞死亡。反过来，脂肪细胞死亡能刺激促炎细胞因子合成，而促炎细胞因子又能进一步激活巨噬细胞。在此过程中，NF-κB的激活与促炎细胞因子的合成都能阻断“肥胖抑制剂”——瘦素的分泌，而瘦素信号转导通路的抑制即可导致肥胖。 　　有研究指出，饱和脂肪酸可能是免疫系统激活剂，肥胖者体内的自发性炎症就是饱和脂肪酸作用的结果。有人发现，饱和脂肪酸通过肝脏分泌蛋白FetA结合Toll样受体4(TLR4)发挥作用。但是，最新临床试验证据表明，饱和脂肪酸并不会提高罹患心血管病的风险。对此，还有待进一步研究。 　　四、先有肥胖还是先有炎症? 　　一般来说，饮食诱导的肥胖至少会激活瘦素通路，由此向下丘脑传达饱胀信号，从而降低食欲和减少摄食。那么，肥胖者狂吃不已是否因为瘦素通路受到阻碍呢?这就牵涉到有关肥胖的一个关键问题：