基于药效团模型DHODH抑制剂构效关系及研究.pdfVIP

V01．3l 高等学校化学学报 No．5 CHEMICALOFCHINESEUNIVERSrrIES 938—946 2010年5月 JOURNAL 基于药效团模型的DHODH抑制剂 构效关系研究 鲍红娟1’2，唐亚林1，徐筱杰2，向俊锋1，郑智慧3，路新华3 (1．中国科学院化学研究所，分子动态与稳态国家莺点实验室，北京分子科学国家重点实验室，北京100190； 2．北京大学化学与分子工程学院，北京100871； 3．华北制药集团新药研究开发有限责任公司，石家庄050015) 摘要利用药效团模型研究二氢乳清酸脱氢酶(Dihyd咖rot砒edehydmgena∞，DHODH)抑制剂的构效关系， 为DHODH抑制剂的虚拟筛选提供新的方法．以31个具有DHODH抑制活性的化合物为训练集化合物，半 数抑制浓度(Ic50)范围为7—63000 过对训练集化合物多个构象进行叠合，提取药效团特征及三维空间限制构建药效团模型．利用基于 catsc删llble的交叉验证方法及评价模型对已知活性化合物的活性预测能力，确定较优药效团模型．模型包 含1个氧键受体、3个疏水中心，表征了受体配体相互作用时可能发生的氢键相瓦作用、疏水相互作用和7r· 仃相互作用，4个药效特征在三三维空间的排列概括了DHODH抑制剂产生活性的结构特点．所得较优模型对 训练集化合物及测试集化合物的计算活性值与实验活性值的相关系数分别为0．8405和o．8788．利用药效团 模型对来源于微生物的系列化合物进行虚拟筛选，筛选出59个预测活性较好的化合物，可作为进一步药物 研发的候选化合物． 关键词DHODH抑制剂；构效关系；药效团模型；虚拟筛选 中图分类号0629 文献标识码A 文章编号025l旬790(20lOJ05J0938J09 二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroomtate 是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应uJ．DHODH是免疫相关疾 病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻断新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、 B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用． DHODH抑制剂来氟米特已经成功应用于自身免疫性疾病如红斑狼疮、类风湿性关节炎和肾病综 合征等临床治疗．而另一个抑制剂布喹那已经分别完成了抗肿瘤和器官移植免疫抑制的Ⅱ期临床实 验．布喹那的临床试验研究结果发现，布喹那联合环孢霉素A或顺铂口服给药时，可引起粘膜炎、白 血球减少及血小板减少’2“1；而来氟米特的长期使用也会产生较大的毒副作用，如腹泻、肝酶异常、 皮疹或高血压等哺圳．因此寻找新型高效、副作用小的DHODH抑制剂就成为免疫相关疾病及肿瘤治 疗中的研究热点． 药物呈现药理作用是与体内生物大分子发生结合作用的结果，药物分子以特定的三维结构与受体 的结合部位相结合，在三维空间中所采取的特定构象是呈现药理活性的必要前提，从药物分子的三维 特征把握药物与受体的作用，是药物分子设计和构效关系研究中常用的策略．药效团模型方法是计算 机辅助药物设计中基于配体的一种药物设计方法，可最大限度地利用已有化合物的三维结构信息发现 新药物‘10—2|．目前药效团模型方法已被广泛应用于药物分子的虚拟筛选及构效关系研究¨n18]． 本文以布喹那和来氟米特两个化合物为先导物，经过结构设计和实验验证，结合已有系列具有 DHODH抑制活性的化合物报道Ll9’驯，进行了构效关系研究，构建表征受体配体相互作用的药效团模 收稿日期：2009聊-20． 联系人简介：唐亚林，男，博士，研究员，博士生导师，主要从事化学牛物学和分析化学研究．E—mail：t卸gyl@icc鹳．”．cn 徐筱杰，男，教授，博士生导师，主要从事药物分子设计及新约研发等研究．E-mail：xiaojxu@pku．edu．∞ 万方数据 No．5 鲍红娟等：基于药效团模型的DHODH抑制剂构效关系研究 939 型，用于数据库